ガシクリジン

ガシクリジン
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
	IUPAC名 1-[(1 R ,2 S )-2-メチル-1-チオフェン-2-イルシクロヘキシル]ピペリジン;
CAS番号	68134-81-6 ;
パブケム CID	176265;
ケムスパイダー	153540 ;
ユニ	9290ND070R;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID30218313;
化学および物理データ
式	C 16 H 25 NS
モル質量	263.44 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C[C@@H](CCCC1)[C@@]1(N2CCCCC2)C3=CC=CS3;
	インチ InChI=1S/C16H25NS/c1-14-8-3-4-10-16(14,15-9-7-13-18-15)17-11-5-2-6-12-17/h7、 9,13-14H,2-6,8,10-12H2,1H3/t14-,16+/m0/s1 ; キー:DKFAAPPUYWQKKF-GOEBONIOSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ガシクリジン^[3]（GK-11、OTO-313）^[4]^[5]は、非競合的 NMDA受容体拮抗薬として機能することで解離剤として作用する向精神薬である。フェンシクリジン（PCP）と密接な関連があり、具体的にはテノシクリジン（TCP）の誘導体である。^[6]^[7]

歴史

ガシクリジンは、人間の身体の外傷の治療に使用された向精神薬です。動物実験は多く行われていますが、他の鎮痛剤や向精神薬ほど商業的に使用されたことはありません。ガシクリジンは 2012 年まで遡って数多くの実験に使用されてきましたが、これらの実験では、この薬の将来を別の方向に押し進めるような有益な結果は得られませんでした。

化学

2-メチルシクロヘキサノン (I) と 2-チエニルリチウム (II) または 2-チエニルマグネシウムブロミド (III) との 1,2-付加反応により、シクロヘキサノール (IV) がジアステレオマー混合物として生成し、これをトリクロロ酢酸中のアジ化ナトリウム(NaN ₃ )で処理してアジド (V) を得た。 (V) をイソプロパノール中の水素化アルミニウムリチウム(LiAlH ⁴ ) またはラネーニッケルで還元すると、対応するアミン (VI) が得られ、シス配置が優先される。最後に、この化合物をアセトニトリル中の炭酸カリウム(K ₂ CO ₃ )を用いて 1,5-ジブロモペンタン (VII) でジアルキル化し、目的化合物をジアステレオマー混合物として得る。^[8]

使用法

主要

ガシクリジンの本来の目的は、人体の外傷、特に脊椎と脳の外傷を治療することであった。動物に対して、さまざまな薬剤に対する体の反応を調べ、その情報を人間にどのように適用できるかを調べるための試験が行われた。ガシクリジンは脳や脊髄への損傷を軽減するために使用され、耳鳴り、脳卒中、外傷、けいれんの治療に用いられる。向精神薬として、この物質が有用であるのは、知覚の変化によるものである。この製品の使用は医療用途に由来する。処方薬は、このような外傷が起こる前に使用することが推奨されるが、外傷が起こった後でも使用できる可能性がある。ガシクリジンの脂質ベースの鼓室内製剤 (OTO-313) は、耳鳴りの治療の潜在的な治療法として研究されている。^[5]

投与量

研究では、動物に対してガシクリジンの試験が行われました。終了時間（18～96時間）では、1、5、10、20ミリグラムのガシクリジンを投与された動物に壊死性ニューロンは発見されませんでした。20ミリグラムでは、いくつかの細胞質液胞が存在しました。投与量による神経毒性の可能性を調べるために実施された研究では、科学者はガシクリジンの効果をMK-801（ジゾシルピン）およびCNS-1102と比較してテストし、ガシクリジンが動物に与えるより良い効果を確定しました。1または5ミリグラムのガシクリジンのMK-801を投与した場合、効果は無害であり、未治療の動物と同様に動作しました。5～10ミリグラムの投与量では、動物は震え、鎮静、眼球突出などの動作を経験し始めました。 CNS-1102 では、試験したすべての用量で、動物はいくらかの興奮を示しました。最高用量 (10 および 20 ミリグラム) では、薬物投与の 1 時間後に動物は重度の無動症に苦しみました。ガシクリジンまたはそのエナンチオマーを 1 または 5 ミリグラム投与された動物は、未治療の動物と同様の行動を示しました。最高用量 (10 および 20 ミリグラム) では、動物はいくらかの興奮の兆候を示し始めました。すべての用量について、ガシクリジンおよびそのエナンチオマーを使用した場合の回復期間は、MK-801 または CNS-1102 を使用した場合よりも常に良好でした。試験の数日後、研究室は 20 ミリグラム群の電子顕微鏡検査を行いました。観察中、小さな病変は細胞質またはミトコンドリア内液胞として分類されました。さらに、短期的な毒性イベントが発生したことを示唆する、アストロサイトの腫張やミクログリアの活性化などのニューロンまたはグリアの変化は見られませんでした。さらに結論として、現在の証拠は、短期的な毒性の可能性は完全に可逆的であることを示しています。同様に、長期的な毒性は 4 日後に明らかになります。しかし、証拠全体から、ガシクリジンとそのエナンチオマーは、少なくとも MK-801 より神経毒性がはるかに低いことが強く示唆されます。

効果

この薬は NMDA 受容体の拮抗薬であるため、使用後、運動能力が大幅に向上しました。ガシクリジンは細胞内に入るカルシウムを減らすことができます。動物実験の結果ではラットに効果があることが示されましたが、人間での実験では患者の状態がわずかに改善しました。外傷の緩和や痛みの緩和などの動物実験で見られる結果以外に、ガシクリジンの将来的な臨床的利点を示す証拠はほとんどありません。

倫理

ガシクリジンの効果は、損傷後の損傷の大きさを縮小し、機能パラメータを強化するのに役立ちます。また、ガシクリジンは外傷性脳損傷モデルにおける行動パラメータと神経細胞の生存率を高めます。ガシクリジンを損傷後 0 ～ 30 分以内に投与すると、最適な保護効果が得られます。したがって、ガシクリジンは、NMDA 受容体の他の拮抗薬に近い神経保護効果を示し、神経保護効果がわずかに低いという利点があると結論付けられます。

ガシクリジンは向精神薬であり、その化学組成は、特定の配合で組み合わせると非常に中毒性の高い薬物になる可能性があります。このため、ガシクリジンは、向精神薬、鎮静剤、麻薬などの特定の薬物の流通を規制することを目的とした規制物質法の対象となる薬物のリストに含まれます。

参照

参考文献

^ Stocum DL (2012). 「神経組織の再生医療」.再生生物学と医学（第2版）. pp. 285– 323. doi :10.1016/B978-0-12-384860-4.00011-3. ISBN 978-0-12-384860-4。
^ Chenoweth JA、Gerona RR、Ford JB、Sutter ME、Rose JS、Albertson TE、他 (2015 年 3 月)。「ガシクリジンの使用に伴う精神状態の変化と末端臓器障害: 症例シリーズ」。Journal of Medical Toxicology。11 ( 1 ): 115– 120。doi :10.1007/ s13181-014-0415-2。PMC 4371039。PMID 25048606。
^ 米国特許 6107495、Cazaux JB、Dafniet M、Kamenka JM、Manginot E、「チエニルシクロヘキシル合成のためのチエニルシクロヘキサン誘導体」、2000 年 8 月 22 日発行、Ipsen Pharma SAS に譲渡。
^ Hamon J、Espaze F、Vignon J 、 Kamenka JM (1999年2月)。「ラット小脳の低親和性PCP受容体部位に結合するTCP類似体の探索」。European Journal of Medicinal Chemistry。34 ( 2): 125– 135。doi : 10.1016/S0223-5234(99)80046-4。
^ ab Maxwell KS、Robinson JM、Hoffmann I、Hou HJ、Searchfield G、Baguley DM、et al. (2021年12月). 「OTO-313の鼓室内投与は、中等度から重度の持続性耳鳴り患者の耳鳴りを軽減する：第1/2相試験」。Otology & Neurotology . 42 (10). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): e1625 – e1633 . doi : 10.1097/mao.0000000000003369 . PMC 8584222 . PMID 34629442.
^ Hirbec H, Gaviria M, Vignon J (2001). 「ガシクリジン：N-メチル-D-アスパラギン酸受容体に作用する新しい神経保護剤」CNS Drug Reviews . 7 (2): 172– 198. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00194.x. PMC 6741685 . PMID 11474423.
^ Hirbec H, Mausset AL, Kamenka JM, Privat A, Vignon J (2002 年 5 月). 「フェンサイクリジンの低親和性または「非 NMDA」結合部位の再評価」. Journal of Neuroscience Research . 68 (3): 305– 314. doi :10.1002/jnr.10203. PMID 12111860. S2CID 43271240.
^ 米国特許 5179109、Kamenka JM、Privat A、Chicheportiche R、Rondouin G、「アリールシクロヘキシルアミンを含む神経保護用の医薬組成物」、1993 年 1 月 12 日発行、Centre National de la Recherche Scientifique CNRS に譲渡。

外部リンク

PubChem. 「ガシクリジン」. pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . 2020年10月27日閲覧。

[1] Stocum DL (2012). 「神経組織の再生医療」.再生生物学と医学（第2版）. pp. 285– 323. doi :10.1016/B978-0-12-384860-4.00011-3. ISBN 978-0-12-384860-4。

[Chenoweth_2015-2] Chenoweth JA、Gerona RR、Ford JB、Sutter ME、Rose JS、Albertson TE、他 (2015 年 3 月)。「ガシクリジンの使用に伴う精神状態の変化と末端臓器障害: 症例シリーズ」。Journal of Medical Toxicology。11 ( 1 ): 115– 120。doi :10.1007/ s13181-014-0415-2。PMC 4371039。PMID 25048606。

[3] 米国特許 6107495、Cazaux JB、Dafniet M、Kamenka JM、Manginot E、「チエニルシクロヘキシル合成のためのチエニルシクロヘキサン誘導体」、2000 年 8 月 22 日発行、Ipsen Pharma SAS に譲渡。

[4] ^ Hamon J、Espaze F、Vignon J 、 Kamenka JM (1999年2月)。「ラット小脳の低親和性PCP受容体部位に結合するTCP類似体の探索」。European Journal of Medicinal Chemistry。34 ( 2): 125– 135。doi : 10.1016/S0223-5234(99)80046-4。

[Maxwell_Robinson-5] Maxwell KS、Robinson JM、Hoffmann I、Hou HJ、Searchfield G、Baguley DM、et al. (2021年12月). 「OTO-313の鼓室内投与は、中等度から重度の持続性耳鳴り患者の耳鳴りを軽減する：第1/2相試験」。Otology & Neurotology . 42 (10). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): e1625 – e1633 . doi : 10.1097/mao.0000000000003369 . PMC 8584222 . PMID 34629442.

[6] Hirbec H, Gaviria M, Vignon J (2001). 「ガシクリジン：N-メチル-D-アスパラギン酸受容体に作用する新しい神経保護剤」CNS Drug Reviews . 7 (2): 172– 198. doi :10.1111/j.1527-3458.2001.tb00194.x. PMC 6741685 . PMID 11474423.

[7] Hirbec H, Mausset AL, Kamenka JM, Privat A, Vignon J (2002 年 5 月). 「フェンサイクリジンの低親和性または「非 NMDA」結合部位の再評価」. Journal of Neuroscience Research . 68 (3): 305– 314. doi :10.1002/jnr.10203. PMID 12111860. S2CID 43271240.

[8] 米国特許 5179109、Kamenka JM、Privat A、Chicheportiche R、Rondouin G、「アリールシクロヘキシルアミンを含む神経保護用の医薬組成物」、1993 年 1 月 12 日発行、Centre National de la Recherche Scientifique CNRS に譲渡。