NMDA受容体拮抗薬

NMDA受容体拮抗薬は、 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の作用を拮抗、すなわち阻害する作用を持つ薬剤の一種です。これらはヒトや動物の麻酔薬として広く用いられており、これらの薬剤によって誘発される麻酔状態は解離性麻酔と呼ばれます。

ペチジン、レボルファノール、メタドン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ケトベミドンなど、いくつかの合成オピオイドはNMDAR拮抗薬としても作用する。

ケタミン、デキストロメトルファン（DXM）、フェンシクリジン（PCP）、メトキシケタミン（MXE）、亜酸化窒素（N₂O _）などのNMDA受容体拮抗薬は、解離作用、幻覚作用、多幸感をもたらすため、娯楽目的で使用されることがある。娯楽目的で使用される場合、これらは解離性薬物に分類される。

NMDA受容体拮抗薬は、カタレプシー、健忘、鎮痛を特徴とする解離性麻酔と呼ばれる状態を誘発します。^{[ 1 ]}ケタミンは、他の麻酔薬よりも呼吸と循環の抑制が少ないため、病歴が不明な救急患者や火傷患者の治療に好まれる麻酔薬です。^{[ 2 ] [ 3 ]}デキストロメトルファン（世界で最も一般的に使用されている咳止め薬の1つ^{[ 4 ]} ）の代謝物であるデキストロルファンは、NMDA受容体拮抗薬であることが知られています。

NMDA受容体機能の低下は、数多くの有害な症状と関連しています。例えば、脳の老化に伴って起こるNMDA受容体機能低下は、加齢に伴う記憶障害の一因となっている可能性があります。^{[ 5 ]}統合失調症も、NMDA受容体機能の異常と関係がある可能性があります（統合失調症のグルタミン酸仮説）。^{[ 6 ]}「キヌレン酸仮説」によれば、別のNMDA拮抗薬であるキヌレン酸のレベル上昇は、統合失調症の症状を悪化させる可能性があります。 ^{[ 7 ]} NMDA受容体拮抗薬はこれらの問題を模倣し、時には「精神病様」副作用、つまり精神病に似た症状を引き起こすことがあります。 NMDA受容体阻害薬によって引き起こされる副作用には、幻覚、妄想、錯乱、集中困難、興奮、気分の変化、悪夢^{[ 8 ]}、カタトニア^{[ 9 ]}、運動失調^{[ 10 ]}、麻酔^{[ 11 ]}、学習および記憶障害^{[ 12 ]}などがあります。

これらの精神刺激作用のため、NMDA受容体拮抗薬、特にフェンシクリジン、ケタミン、デキストロメトルファンは娯楽用薬物として使用されています。麻酔量以下の用量では、これらの薬物は軽度の刺激作用を示し、高用量では解離や幻覚を引き起こし始めますが、これらの作用とその強さは薬物によって異なります。^{[ 13 ]}

ほとんどのNMDA受容体拮抗薬は肝臓で代謝される。^{[ 14 ] [ 15 ]}ほとんどのNMDA受容体拮抗薬を頻繁に投与すると耐性が生じ、肝臓は血流からNMDA受容体拮抗薬をより速やかに除去するようになる。^{[ 16 ]}

NMDA受容体拮抗薬も抗うつ薬として研究されている。ケタミンは臨床現場で投与後、持続的な抗うつ効果を発揮することが示されている。2019年には、ケタミンのNMDA拮抗性エナンチオマーであるエスケタミンが米国で抗うつ薬として承認された。^{[ 17 ]} 2022年には、Auveilityがうつ病の治療薬としてFDAに承認された。^{[ 18 ]}この配合薬には、NMDA受容体拮抗薬であるデキストロメトルファンが含まれている。

オルニー病変は、げっ歯類で観察されるニューロンの大量空胞化を伴う。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}しかし、これはヒトの使用の有効なモデルではないと多くの人が示唆しており、霊長類で行われた研究では、神経毒性を引き起こすには、使用が重度かつ慢性的である必要があることが示されている。^{[ 21 ] [ 22 ]} 2009年のレビューでは、ヒトにおけるケタミン誘発性ニューロン死の証拠は見つからなかった。^{[ 23 ]}しかし、NMDA拮抗薬であるPCPとケタミンの長期使用者または重度使用者では、一時的および永続的な認知障害が発生することが示されている。大規模な縦断的研究では、現在頻繁にケタミンを使用している人は軽度の認知障害があるが、使用頻度が低い人や過去に重度使用していた人は認知障害がないことがわかった。^{[ 24 ]} NMDA受容体拮抗薬による神経毒性のリスクを軽減する薬が多数見つかっている。クロニジンやグアンファシンなどの中枢作用型α2アゴニストは、NMDA神経毒性の病因に最も直接的に作用すると考えられている。NMDA拮抗薬の神経毒性を阻害することが知られている、さまざまな神経伝達物質系に作用する他の薬剤には、抗コリン薬、ジアゼパム、バルビツール酸系薬剤^{[ 25 ]}、エタノール^{[ 26 ]}、5-HT2A_{セロトニン}受容体アゴニスト^{[ 27 ]}、抗けいれん薬^{[ 28 ]}、ムシモール^{[ 29 ]}などがある。

NMDA受容体の過剰活性化は興奮毒性に関与しているため、NMDA受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン離脱、外傷性脳損傷、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患を含む興奮毒性を伴う病態の治療に^{大きな期待が寄せられています。しかし、}オルニー病変を発症するリスクがあるため、この神経毒性を予防する薬剤を見つけるための研究が始まっています。^{[ 26 ] [ 29 ]} NMDA受容体拮抗薬を用いた臨床試験のほとんどは、薬剤の望ましくない副作用のために失敗しています。受容体は正常なグルタミン酸作動性神経伝達にも重要な役割を果たしているため、受容体を遮断すると副作用が生じます。ただし、これらの結果はまだヒトでは再現されていません。^{[ 31 ]}アミトリプチリンなどの軽度のNMDA受容体拮抗薬は、ベンゾジアゼピン離脱に有効であることがわかっています。^{[ 32 ]}

NMDA受容体は、脳と脊髄のニューロン間で電気信号を伝達するイオンチャネル型受容体です。電気信号が伝達されるためには、NMDA受容体が開いている必要があります。開いた状態を維持するには、グルタミン酸とグリシンがNMDA受容体に結合する必要があります。グリシンとグルタミン酸が結合し、イオンチャネルが開いているNMDA受容体は「活性化」されている状態と呼ばれます。

NMDA受容体を不活性化する化学物質は拮抗薬と呼ばれます。NMDAR拮抗薬は4つのカテゴリーに分類されます。競合拮抗薬は神経伝達物質グルタミン酸部位への結合を阻害します。グリシン拮抗薬はグリシン部位への結合を阻害します。非競合拮抗薬はNMDARのアロステリック部位への結合を阻害します。非競合拮抗薬はイオンチャネル内の部位への結合を阻害します。^{[ 10 ]}

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