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| エイリアス | AHR、bHLHe76、アリール炭化水素受容体、アリール炭化水素受容体、RP85 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600253; MGI : 105043;ホモロジーン: 1224;ジーンカード：AHR; OMA :AHR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アリール炭化水素受容体（別名、AhR、AHR、ahr、ahR、AH受容体、またはダイオキシン受容体）は、ヒトではAHR遺伝子によってコード化されるタンパク質です。アリール炭化水素受容体は、遺伝子発現を制御する転写因子です。当初は、主に生体外化学物質のセンサーとして、またこれらの化学物質を代謝するシトクロムP450などの酵素の調節因子として機能すると考えられていました。これらの生体外化学物質の中で最も有名なのは芳香族（アリール）炭化水素であり、受容体の名前の由来となっています。
最近では、AhRはキヌレニンなどの多くの内因性 インドール誘導体によって活性化（または不活性化）されることが発見されました。代謝酵素の調節に加えて、AhRは免疫細胞、幹細胞の維持、細胞分化の調節にも役割を果たしています。[5] [6] [7]
芳香族炭化水素受容体は、基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス 転写因子ファミリーのメンバーです。AhR は、天然植物フラボノイド、ポリフェノール、インドールなどのいくつかの外因性リガンド、および合成多環芳香族炭化水素やダイオキシン様化合物に結合します。AhR は、通常は不活性で、いくつかの共シャペロンに結合している細胞質転写因子です。リガンドが2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン(TCDD)などの化学物質に結合すると、シャペロンが解離し、 AhR が核に移行してARNT ( AhR 核転座因子)と二量体化し、遺伝子転写の変化を引き起こします。
タンパク質機能ドメイン
AhRタンパク質には機能に重要ないくつかのドメインが含まれており、基本的なヘリックス-ループ-ヘリックス/ Per-Arnt-Sim（bHLH/PAS）転写因子ファミリーのメンバーとして分類されています。[8] [9] bHLHモチーフはタンパク質のN末端に位置し、さまざまな転写因子に共通しています。[10] bHLHスーパーファミリーのメンバーは、機能的に異なる2つの高度に保存されたドメインを持っています。1つ目は基本領域（b）で、転写因子のDNAへの結合に関与しています。2つ目はヘリックス-ループ-ヘリックス（HLH）領域で、タンパク質間相互作用を促進します。また、AhR には 2 つの PAS ドメイン、PAS-A と PAS-B が含まれています。これらは 200～350アミノ酸の配列で、ショウジョウバエの遺伝子 period (Per) と single-minded (Sim) および AhR の二量体化パートナーであるアリール炭化水素受容体核輸送体(ARNT)にもともと見られたタンパク質ドメインと高い配列相同性を示します。 [11] PAS ドメインは、AhR や ARNT の場合のように、他の PAS ドメインを含むタンパク質との特定の二次相互作用をサポートし、二量体およびヘテロ多量体のタンパク質複合体を形成できます。AhR のリガンド結合部位は PAS-B ドメイン内に含まれており[12]、リガンド結合に重要ないくつかの保存された残基が含まれています。[13]最後に、グルタミンに富む (Q に富む) ドメインはタンパク質のC 末端領域にあり、コアクチベーターのリクルートメントとトランス活性化に関与しています。[14]
リガンド
AhRリガンドは、一般的に合成と天然の2つのカテゴリーに分類されています。最初に発見されたリガンドは、ポリ塩化ジベンゾジオキシン、ジベンゾフラン、ビフェニル、非塩素化ナフトフラボンなどの合成芳香族炭化水素と、天然多環芳香族炭化水素（3-メチルコラントレン、ベンゾ[ a ]ピレン、ベンズアントラセン）でした。[15] [16]さまざまな合成リガンドが、乳がんの治療薬として開発されています。[17]
研究は、内因性リガンドの特定を期待して、他の天然化合物に焦点が当てられてきました。Ahrのリガンドとして特定されている天然化合物には、インジゴ染料やインジルビンなどのトリプトファン誘導体、[18]、ビリルビンなどのテトラピロール、[19]、アラキドン酸代謝物リポキシンA4およびプロスタグランジンG、[20]、修飾低密度リポタンパク質[21]、およびいくつかの食物カロテノイド[16]が含まれます。内因性リガンドの探索では、リガンドが受容体アゴニストになるという仮定が立てられています。しかし、Savouretらによる研究では、7-ケトコレステロールがAhrシグナル伝達を競合的に阻害するという発見があり、これは当てはまらない可能性があることが示されています。[22]
カルビドパは選択的芳香族炭化水素受容体モジュレーター（SAhRM）である。[23]他のSAhRMには、微生物由来の1,4-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸[24]や植物由来の3,3'-ジインドリルメタン[25]が含まれる。
インドロカルバゾール [説明が必要]（ICZ）は、in vitroで報告されたAhRに対する最も強力な非ハロゲン作動薬の一つである。[26]
リガンド非依存性のAhR活性は、哺乳類のAhRで見られる。哺乳類のAhRは、機能するために外因性のリガンド依存性の活性化を必要とせず、これは、いくつかの形質転換成長因子ベータ（TGF-b）アイソフォームの発現の調節におけるAhRの役割にも当てはまると思われる。これは、これらのケースでAhRが機能するためにリガンド依存性のAhR活性化が必要ないということではなく、リガンドが必要な場合、それは問題の細胞または組織によって内因的に提供され、その正体は不明であるということを指す。[27]
シグナル伝達経路
細胞質複合体
リガンドに結合していないAhRは、 Hsp90の二量体、[28] [29]プロスタグランジンE合成酵素3（PTGES3、p23）[30] [31] [32] [33]および免疫フィリン様AH受容体相互作用タンパク質（B型肝炎ウイルスX関連タンパク質2（XAP2）としても知られる）の単一分子、 [34] AhR相互作用タンパク質（AIP）、[35] [ 36]およびAhR活性化9（ARA9）[37]からなる不活性タンパク質複合体として細胞質内に保持されます。 Hsp90の二量体は、PTGES3（p23）とともに、受容体をタンパク質分解から保護し、リガンド結合に受容的な構造に受容体を制限し、ARNTの早期結合を防ぐという多機能的役割を果たします。[12] [31] [33] [38] [39] [40] AIPはHsp90のカルボキシル末端と相互作用し、AhR核局在配列（NLS）に結合して受容体の核への不適切な輸送を防ぐ。[41] [42] [43]
トランスフォーミング成長因子ベータ（TGF-β）シグナル伝達経路
TGF-βサイトカインは、アクチビン、ノーダルサブファミリー、骨形成タンパク質、成長および分化因子、ミュラー管阻害因子サブファミリーを含むシグナル伝達タンパク質ファミリーのメンバーです。TGF-βシグナル伝達は、細胞増殖の阻害、アポトーシスの促進、分化の誘導、脊椎動物および無脊椎動物の発達運命の決定などにより、細胞生理学および発達において重要な役割を果たします。[44] TGF-β活性化因子には、プラスミン、カテプシン、カルパインなどのプロテアーゼ、血管新生を阻害する糖タンパク質であるトロンボスポンジン1、およびマトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP-2）が含まれます。細胞外マトリックス自体は、TGF-βシグナル伝達において重要な調節的役割を果たしているようです。[45] [46]
受容体の活性化
リガンドがAhRに結合すると、AIPが放出され、bHLH領域にあるNLSが露出し[47] 、核内への輸入につながる。[48]核内に入ると、Hsp90は解離して2つのPASドメインを露出させ、ARNTの結合を可能にすると推定される。[40] [49] [ 50] [51]活性化されたAhR/ARNTヘテロ二量体複合体は、ダイオキシン応答遺伝子の5'調節領域にある認識配列に結合して、直接的または間接的にDNAと相互作用することができる。[40] [50] [52]
DNA結合（異物反応要素 - XRE）
AhR/ARNT複合体の古典的な認識モチーフは、AhR、ダイオキシン、または異物応答性エレメント（AHRE、DRE、またはXRE）とも呼ばれ、AhR応答性遺伝子のプロモーター領域のコンセンサス配列5'-T/GNGCGTGA/CG/CA-3' [54] [55]内のコア配列5'-GCGTG-3' [53]を含みます。AhR/ARNTヘテロダイマーは、ARNTが5'-GTG-3'に結合し、AhRが5'-TC/TGC-3'に結合するように、非対称な方法でAHRE/DRE/XREコア配列に直接結合します。[56] [57] [58]最近の研究では、AHRE-IIと呼ばれる2番目のタイプのエレメント、5'-CATG(N6)C[T/A]TG-3'が、AhR/ARNT複合体と間接的に作用できることが示唆されています。[59] [60]応答要素に関係なく、結果として遺伝子発現のさまざまな差異的変化が生じます。
生理学と毒物学における機能的役割
開発における役割
進化の観点から見ると、AhRの最も古い生理学的役割は発生にあります。AhRは無脊椎動物から進化したと推定されており、正常な発生過程でリガンドに依存しない役割を果たしていました。[61]ショウジョウバエのAhRホモログであるspineless（ss）は、触角と脚の遠位節の発生に必要です。[62] [63] ssは、哺乳類のArntのホモログであるtango （tgo）と二量体を形成し、遺伝子の転写を開始します。脊椎動物における受容体の進化は、リガンドに結合する能力をもたらし、煙の多い火に耐えられるように人類が進化するのに役立った可能性があります。発生中の脊椎動物では、AhRは細胞の増殖と分化に役割を果たしているようです。[64]明確な内因性リガンドを欠いているにもかかわらず、AhRは造血、[65]リンパ系、[66] [67] T細胞、[68]ニューロン、[69]肝細胞など、多くの発達経路の分化に役割を果たしているようです。[70] AhRは造血幹細胞においても重要な機能を持つことがわかっています。AhR拮抗作用は造血幹細胞の自己複製と体外増殖を促進し、 [71]巨核球の分化に関与しています。[72]成人期には、シグナル伝達はストレス反応と関連しており、AhRの変異はうつ病と関連しています。[73]
適応的反応と生来の反応
適応反応は、異物代謝酵素の誘導として現れる。この反応の証拠は、TCDD曝露の結果としてのシトクロムP450、ファミリー1、サブファミリーA、ポリペプチド1（Cyp1a1）の誘導から初めて観察され、これはAhRシグナル伝達経路の活性化に直接関係していると判断された。[74] [75] [76] DREの存在によりAhRリガンドによって誘導される他の代謝遺伝子の探索により、 CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1 、NQO1、ALDH3A1、UGT1A2、およびGSTA1 からなるフェーズIおよびフェーズII代謝酵素の「AhR遺伝子バッテリー」が特定された。[77]脊椎動物は、AhRが結合してそれらの生体内変換と排除を促進することができる基質の多様さから、幅広い化学物質を検出できるこの機能を持っていると考えられます。AhRは、食品中の有毒化学物質の存在を知らせ、そのような食品を嫌う原因となることもあります。[78]
AhRの活性化は、インターロイキン22のアップレギュレーション[79]とTh17応答のダウンレギュレーション[80 ]を介して、免疫応答と炎症の抑制にも重要であると思われる。AHRのノックダウンは、主にTHP-1細胞 における自然免疫遺伝子の発現をダウンレギュレーションする。[81]
毒性反応
適応反応の延長として、AhR 活性化によって引き起こされる毒性反応があります。毒性は、AhR シグナル伝達の 2 つの異なる方法から生じます。1 つ目は、適応反応の副作用で、代謝酵素の誘導によって毒性代謝産物が生成されるものです。たとえば、AhR のリガンドである多環芳香族炭化水素ベンゾ[ a ]ピレン(BaP) は、いくつかの組織でCYP1A1とCYP1B1を誘導することにより、毒性代謝産物への代謝と生物活性化を誘導します。[82]毒性に対する 2 番目のアプローチは、「AhR 遺伝子バッテリー」で観察されるものを超える、全体的な遺伝子転写の異常な変化の結果です。遺伝子発現のこれらの全体的な変化は、細胞プロセスと機能に悪影響を及ぼします。[83]この反応を理解し、特徴付けるには、 マイクロアレイ分析が最も効果的であることが証明されています。[64] [84] [85] [86]
異物代謝酵素は、化学物質を変換して排泄することで代謝プロセスを助けます。CYP1A1 の最も強力な誘導物質は、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシン(TCDD) です。さらに、TCDD は、催奇形性、免疫抑制、腫瘍促進など、幅広い生化学的および毒性効果を引き起こします。TCDD やその他の PAH によって引き起こされる効果のほとんど (すべてではないにしても) は、TCDD との結合親和性が高い AhR によって媒介されることが知られています。[44]
タンパク質間相互作用
上記のタンパク質相互作用に加えて、AhR は以下とも 相互作用することが示されています。
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