ミルクアルカリ症候群

ミルクアルカリ症候群
その他の名前	カルシウム・アルカリ症候群[1]
症状	めまい、混乱、無関心、吐き気、嘔吐、食欲不振、震え、精神病、筋肉痛、多尿、腎臓石灰化、掻痒。
合併症	腎不全、死亡。
原因	カルシウムと吸収可能なアルカリを大量に摂取します。
リスク要因	高齢、急性および慢性腎不全、神経性過食症、チアジド、NSAID、ACE 阻害薬などの特定の薬剤の使用。
診断方法	身体症状、検査結果、心電図、X 線に基づきます (高カルシウム血症の他の原因を除外するため)。
鑑別診断	高カルシウム血症を引き起こす可能性のあるその他の疾患としては、副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、その他の悪性腫瘍などがあります。
防止	カルシウム摂取量を減らします（MAS のリスク要因がある人の場合は 1 日あたり 1.2～1.5 g）。
処理	原因物質の除去、水分補給、血液透析（極端な場合）。

ミルク・アルカリ症候群（MAS ）は、カルシウム・アルカリ症候群とも呼ばれ、血中カルシウム濃度の上昇（高カルシウム血症）の3番目に多い原因です。 ^{[2] [3]ミルク・アルカリ症候群は、高カルシウム血症、}代謝性アルカローシス、急性腎障害を特徴とします。^[4]

ミルクアルカリ症候群は、カルシウムと吸収性アルカリの過剰摂取によって引き起こされることがあります。カルシウムとアルカリの供給源には、骨粗鬆症や副甲状腺機能亢進症の予防のための栄養補助食品や、消化性潰瘍疾患の治療に服用する制酸剤などがあります。^[5]ミルクアルカリ症候群の一般的な急性症状には、吐き気、嘔吐、口渇、混乱、無気力、牛乳に対する嫌悪感などがあります。^{[3] [4] [6]}治療せずに放置すると、ミルクアルカリ症候群は腎不全や死に至ることもあります。^{[5] [7]}

ミルクアルカリ症候群の徴候と症状は、吸収可能なカルシウムとアルカリの最初の摂取後、わずか数日から数ヶ月後に現れることがあります。^[3]しかし、ミルクアルカリ症候群の徴候と症状の重症度は、摂取したカルシウムとアルカリの期間と量に大きく依存します。^[4]

急性ミルク・アルカリ症候群は、主にアルカローシス、低塩素血症、低カリウム血症、高カルシウム血症など、いくつかの生化学的変化を特徴とする。^{[4]ミルク・アルカリ症候群（コープ症候群）の急性期では、毒性の最初の症状は、吐き気、嘔吐、食欲}不振、頭痛、めまい、回転性めまい、無関心、脱力感、混乱、易刺激性、口渇、ミルクに対する嫌悪感である。^{[3] [4] [6]}慢性ミルク・アルカリ症候群（バーネット症候群）の患者では、症状には筋肉痛、精神病、振戦、多尿（大量の薄い尿の排出）、多飲（激しいのどの渇き）、掻痒（皮膚のかゆみ）、帯状角膜症、異常な石灰化が含まれることがある。これらの異常なカルシウム沈着物は、関節周囲組織、皮下組織、中枢神経系、肝臓、腎臓、副腎、骨、肺など、体内に転移して蓄積することがよくあります。^[3]カルシウムとアルカリの摂取が継続されると、極度の高カルシウム血症と電解質の不均衡の結果として、記憶喪失、性格変化、無気力、昏迷、昏睡などの神経症状が時間の経過とともに持続的に発症します。^[4]

ミルクアルカリ症候群の患者は、病気の進行の初期段階で、ミルクアルカリ症候群の特徴的な症状である腎機能障害の兆候を示すことが多い。 ^[4]血中尿素窒素（BUN）の上昇やクレアチニンの上昇など、いくつかの臨床検査結果は、高窒素血症と腎機能障害を示唆している。 ^{[4] [6]組織学的には、ミルクアルカリ症候群の患者の腎臓は「完全な}糸球体の硝子化、ボーマン嚢の肥厚、尿細管萎縮、血管の変化、およびびまん性リンパ球浸潤」を示している。^[3]

その他の臨床検査、例えば血清重炭酸塩、pH、1,25-OHビタミンD、副甲状腺ホルモン（PTH）の測定でもミルクアルカリ症候群の兆候がみられることがあります。具体的には、重炭酸塩とpHが上昇し、1,25-OHビタミンDとPTHが抑制されます。^[3]

ミルクアルカリ症候群は、カルシウム（通常は骨粗鬆症の予防や治療によく使われる炭酸カルシウムなどの栄養補助食品の形で摂取される）と吸収性アルカリ（制酸薬に含まれる）の両方を過剰に摂取することで引き起こされる。^{[3] [8]}

現在、炭酸カルシウムの大量摂取が、乳製品、または牛乳と重炭酸塩の過剰摂取に代わり、MAS の最も顕著な原因となっている。カルシウムの過剰摂取とは、一般的に、1 日あたり 4～5 g を超える炭酸カルシウムを摂取することを意味する。^[3]これは、骨粗鬆症や消化不良の治療に市販の炭酸カルシウムサプリメントがより多く入手できるようになったこと、およびカルシウム摂取の潜在的な健康効果に対する消費者の認識が高まったことに起因すると考えられる。^{[3] [5]炭酸カルシウムは、}二次性副甲状腺機能亢進症の予防のために慢性腎臓病の患者に処方されることも多く、また、骨量減少につながる可能性のある長期のコルチコステロイド療法を受けている患者にも処方されるため、カルシウム過剰摂取と MAS 発症のリスクが高まっている。^{[3] [5]}

MASの発症に関連すると報告されている他の薬剤には、腎臓でのカルシウムの再吸収を増加させるチアジド系利尿薬があり、その結果生じる血液量減少は収縮性アルカローシスにつながる可能性があります。^{[5] [9 ]} アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬と非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）も、糸球体濾過率（GFR）を低下させ、カルシウム排泄を減らすため、MASに関連する薬剤です。^{[5] [9]吸収性アルカリである}水酸化アルミニウムや水酸化マグネシウムなどの薬剤の服用も、すでに大量のカルシウムを摂取している人ではMASの一因となる可能性があります。^[9]

妊婦は悪阻（血液量減少を引き起こす可能性がある）とプロラクチンや胎盤ラクトースシグナル伝達の上昇による胃腸からのカルシウム吸収の促進（高カルシウム血症を引き起こす）によりMASを発症するリスクが高くなります。^{[5] [9]}また、炭酸カルシウムは妊婦の胃酸逆流症の治療によく使用され、カルシウムの過剰摂取とMAS発症のリスクが高まります。^[5]

ミルクアルカリ症候群がカルシウムと吸収性アルカリの過剰摂取によってどのように発症するかというメカニズムはまだ明らかではありません。しかし、MASは通常、高カルシウム血症、アルカローシス、急性腎障害の3つの症状を伴うことはよく知られています。^[10]一般的に、ミルクアルカリ症候群は体内の過剰なカルシウムレベル（高カルシウム血症）から始まり、体のpHが上昇（よりアルカリ性になる）して代謝性アルカローシスを引き起こし、最終的には腎機能の低下につながります。^[8]

高カルシウム血症の発症に関与する要因としては、腸管からの過剰なカルシウムの吸収、骨のカルシウム緩衝能の飽和、腎排泄の低下、ビタミンD代謝の異常などが挙げられます。^{[3] [10] [11]}基礎にある腎臓病はMASの危険因子ですが、腎臓が健康な人でもこの症候群を発症する可能性があります。^[3]

健康な人の場合、カルシウム濃度が高いと、腎臓はカルシトリオール（不活性ビタミンD）の水酸化を減らすことでカルシトリオール（活性ビタミンD）の産生を減らします。カルシトリオール濃度が低いということは、小腸でのカルシウム吸収率が低いことを意味し、最終的には上昇したカルシウム濃度を相殺します。^[10]しかし、1日あたり10〜15 gを超えるカルシウムの過剰摂取は、腎臓のカルシトリオール抑制が制御できないほどカルシウム濃度が高くなり、最終的に高カルシウム血症を引き起こす純カルシウム吸収を引き起こすことが報告されています。^{[3] [10]}

高カルシウム血症は腎臓にさまざまな形で影響を及ぼし、全体として循環血液量減少に寄与します。[5] [10] 長期にわたる高カルシウム血症は、血管収縮を介して糸球体濾過率（GFR）を低下させ、クレアチニンクリアランスを減少させ、最終的に腎不全を引き起こします。 [ ^{5 ] [10]高}カルシウム血症はまた、ヘンレ^係蹄の髄質の厚い上行脚にあるNa-K-Cl共輸送体（NKCC）を阻害することでナトリウム利尿作用を引き起こし、ナトリウム排泄量の増加に続いて水分排泄をもたらし、循環血液量減少につながります。^{[5]さらに、高カルシウム血症は}抗利尿ホルモン（ADH）受容体を抑制することで腎臓の集合管における水の再吸収を減少させ、さらなる循環血液量減少に寄与します。^{[5]高カルシウム血症は、}負のフィードバックループを介して副甲状腺ホルモン（PTH）レベルを低下させます。このループでは、副甲状腺ホルモン（PTH）腺のカルシウム感知受容体が上昇したカルシウムレベルによって活性化され、副甲状腺ホルモン（PTH）の産生を抑制し、腎臓でのカルシウムの再吸収を減少させます。^{[5] [10]}

血液量減少は、細胞外容積を維持するために重炭酸塩の再吸収を刺激することで、代謝性アルカローシス（血液pHの上昇）につながります。^{[5] [10]}要約すると、アルカローシスの症状は、吸収性アルカリの過剰摂取、高カルシウム血症による血液量減少、および糸球体濾過率の低下の総合的な結果です。^[5]アルカローシスは、次に、ネフロンの遠位尿細管からのカルシウムの再吸収を増加させ、それによって高カルシウム血症と血液量減少を悪化させます。^{[5] [10]}

これらが合わさって、MASに特徴的な高カルシウム血症、アルカローシス、腎障害のサイクルを引き起こします。^{[5] [10]}

ミルクアルカリ症候群の正式な診断を下す前に、高カルシウム血症の他の原因を除外する必要があります。高カルシウム血症の他の原因としては、ビタミン D 値の上昇、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症などが挙げられます。^[要出典]

身体検査: ^[4]

人間の場合、めまい、混乱、無関心、吐き気や嘔吐、食欲不振、震え、精神病、筋肉痛、多尿、腎臓石灰化などの異常石灰化、掻痒などの症状が観察される可能性があります。

実験室作業:

ミルクアルカリ症候群を診断するには、臨床検査を行う必要があります。臨床検査には、血清カルシウム濃度、副甲状腺ホルモン(PTH)、リン、クレアチニン、血中尿素窒素(BUN)、マグネシウム、ビタミン D 濃度が含まれます。原発性副甲状腺機能亢進症を除外する必要があります。^[12]診断は、過去の病歴と臨床検査結果を見て行われます。^[要出典]

1. 血清カルシウムレベル: 血清カルシウムレベルが高い。
2. PTH: 血清 PTH レベルが低い場合は MAS の兆候です。血清 PTH レベルが低い場合は、原発性甲状腺機能亢進症も除外されます。
3. リン: PTH が低いため血清リン値が低い。
4. クレアチニンと BUN: 値が高いと腎臓の損傷の重症度を示す場合があります。
5. マグネシウム: 高カルシウム血症により腎尿細管での mg^2+ の再吸収が阻害されるため、血清マグネシウム濃度は低くなります。
6. ビタミン D レベル: ビタミン D レベルが低いことが検出されました。ビタミン D レベルが正常であれば、原発性高カルシウム血症は解消されます。

心電図（ECG）：

MASの診断には心電図も用いられる。心電図では高カルシウム血症に関連する以下の所見が現れる可能性がある：^[13]

1. QT 間隔の短縮: 最も一般的には OoT の短縮または OaT の変化として見られます。
2. PR間隔とQRS間隔の延長。
3. QRS 群の振幅の増加。
4. オズボーン波
5. ST部分が短い。

放射線科：

胸部X線検査は、高カルシウム血症を評価する際に悪性腫瘍やサルコイドーシスを除外するのに役立ちます。^[5]

ミルク・アルカリ症候群について、国民と臨床医の両方に対する教育を増やすことは、この疾患の予防に役立ちます。^[3]近年、カルシウムの利点とその摂取方法についての認識が高まり、ミルク・アルカリ症候群の症例が必然的に増加しています。高カルシウム血症がどのように発症するか、また監視すべき特徴的な症状について、医療提供者から国民への教育が非常に重要です。本人は知らないことが多いのですが、カルシウムは、自己補給または処方された補給に加えて、さまざまな食事源から摂取できます。^[5]残念ながら、これにより推奨用量を超える量のカルシウムを摂取し、有害な影響を引き起こす可能性があります。^{[3] [5]特に、}腎疾患の程度に関係なく、カルシウムの補給は、致命的な高カルシウム血症とアルカローシスを引き起こしやすくなります。^[5]一般的に、1日のカルシウム摂取量が2グラム未満であれば安全であると考えられています。^[3]カルシウム補給を開始する前に、個人のカルシウム必要量について話し合うことが推奨されます。カルシウム補給療法を始める人は、高カルシウム血症とミルクアルカリ症候群の一般的な兆候と症状、また原因物質の摂取を中止して医師の診察を受けることで症候群を改善する方法について教育を受ける必要がある。^[5]

MASの軽症の場合、必要な介入は原因物質の摂取を中止することだけです。患者が摂取していたカルシウムサプリメントやその他のアルカリ剤の摂取を中止することで、MASにおける高カルシウム血症とアルカローシスは急速に改善されます。^{[3] [14]}

重症例では、この症候群を管理するために入院が必要になる場合があります。カルシウムを控え、生理食塩水などの点滴を開始して血液量減少を是正します。^[14]浮腫を経験していない人の場合、点滴の初期速度は通常約200〜300 mL / hで、その後、尿量を100〜150 mL / hに維持するように調整されます。ただし、速度は個人の年齢、腎状態、併存疾患、および高カルシウム血症の重症度に応じて異なります。 ^[5]

フロセミドはカルシウム排泄（尿中にカルシウムを排泄する）を誘発するため、高カルシウム血症の治療に使用できます。アルカローシスや腎不全を避けるために、適切な水分補給と電解質モニタリングの標準的な方法を使用する必要があります。^[15]

腎不全が進行した場合は、それに対する治療、すなわち慢性透析が必要となる。^[14]

カルシウム刺激薬（例：シナカルセト）が必要になる場合がある。^[要出典]

ミルクアルカリ症候群の軽症の場合、完全な回復が期待され、腎機能の低下は可逆的です。しかし、慢性の重症の場合、永久的な腎不全または死亡につながる可能性があります。^[3]ミルクアルカリ症候群に関連する大量のカルシウムサプリメントの長期摂取も、心血管疾患の悪影響と関連しています。カルシウムの過剰補給は、心筋梗塞や血管石灰化のリスク増加につながることが判明しました。^[16]

ミルクアルカリ症候群が発見された初期の頃、シッピー療法を受けた人々の罹患率は2%から18%と幅がありました。幅が広いのは、人によって吸収されるアルカリの量が異なるためです。1900年代には、ミルクアルカリ症候群の人々の死亡率は4.4%であることがわかりました。^[3]

胃潰瘍の治療に牛乳とアルカリを使用したことが、ミルク・アルカリ症候群の発症に大きく寄与しましたが、ほとんどの胃潰瘍の真の原因が特定され、胸焼けの治療に制酸剤以外の薬剤、例えばH ₂受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬などの酸を減らす薬剤が開発されると、ミルク・アルカリ症候群の発生率は大幅に減少しました。^[3]これらの新薬は、消化性潰瘍に対するシッピーの食事療法に取って代わりました。しかし、骨粗鬆症の認識が高まり、予防のためにカルシウムサプリメントを日常的に摂取するようになったため、1990年代以降、ミルク・アルカリ症候群の発生率は再び増加しています。^[16]現代社会では、主に骨粗鬆症の予防を目的としたカルシウム補給が、ミルクアルカリ症候群の再流行を助長しており^[17]、この症候群の原因をより正確に反映するものとして、ミルクアルカリ症候群をカルシウムアルカリ症候群に名称変更することについての議論が巻き起こっている。^[18]現在、ミルクアルカリ症候群は、副甲状腺機能亢進症と癌に次いで、高カルシウム血症で入院する人の3番目に多い原因である。^{[3] [19]}

リスクのある集団に関しては、時間の経過とともにこの疾患の人口統計に変化が見られてきました。以前は、ミルクアルカリ症候群は主に潰瘍のある男性に見られました。消化性潰瘍の新しい治療法が登場するにつれて、高カルシウム血症の原因に変化がありました。現在、ミルクアルカリ症候群を発症するリスクが高いのは、妊婦や閉経後の人、高齢者です。^[9]

ミルク・アルカリ症候群は、高カルシウム血症、腎臓障害、代謝性アルカローシスを特徴とする疾患である。^[17]この症候群は、1900年代初頭、ベルトラン・シッピーの胃潰瘍治療にミルクとアルカリを用いたが、人々がその副作用を経験し始めたときに発見された。シッピーは、潰瘍は胃酸の過剰によって引き起こされるという理論に基づき、潰瘍のある患者にミルクとアルカリを処方した。^[3]カスバート・コープとチャールズ・H・バーネットによるさらなる研究により、ミルク・アルカリ症候群には様々な程度があることが明らかになった。コープは急性期を特定し、コープ症候群と名付けた一方、バーネットはより重篤な慢性型を説明し、バーネット症候群と名付けた。^[4]しかし、この疾患の急性型と慢性型の両方とも腎機能障害を伴い、それがMAS患者に見られる高カルシウム血症の重要な原因となっている。コープとバーネットは、多量のカルシウムとアルカリを摂取することで腎臓にダメージを与え、それが体内からのカルシウムの除去を困難にすると考えています。^{[3] [16]}