生物学におけるカルシウム

カルシウムイオン（Ca ²⁺ ）は、生物細胞の生理機能と生化学に寄与しています。カルシウムイオンはシグナル伝達経路において重要な役割を果たしており、^{[2] [3]}セカンドメッセンジャーとして機能し、ニューロンからの神経伝達物質の放出、すべての種類の筋細胞の収縮、および受精にも関与しています。多くの酵素は、いくつかの凝固因子を含む補因子としてカルシウムイオンを必要とします。細胞外カルシウムは、興奮性細胞膜間の電位差を維持するためや、適切な骨形成にも重要です。

哺乳類の血漿カルシウム濃度は厳密に制御されており、^{[2] [3]}骨が主要なミネラル貯蔵部位として機能しています。カルシウムイオンCa ²⁺は、制御された条件下で骨から血流に放出されます。カルシウムは溶解したイオンとして、または血清アルブミンなどのタンパク質に結合して血流を介して輸送されます。 副甲状腺から分泌される副甲状腺ホルモンは、骨からのCa ^2+の再吸収、腎臓での再吸収から循環への再吸収、およびビタミン D ₃からカルシトリオールへの活性化の増加を制御します。ビタミン D ₃の活性型であるカルシトリオールは、腸と骨からのカルシウムの吸収を促進します。甲状腺の傍濾胞細胞から分泌されるカルシトニンも、副甲状腺ホルモンと拮抗してカルシウム濃度に影響を及ぼしますが、ヒトにおけるその生理学的意義は疑わしいものです。

細胞内カルシウムは細胞小器官に蓄えられ、特定の細胞イベントに応じてCa2+イオンを繰り返し放出し、再蓄積します。貯蔵部位には^{ミトコンドリア}と小胞体が含まれます。^[4]

モデル生物におけるカルシウムの特徴的な濃度は、大腸菌では3  mM（結合）、100  nM（遊離）、出芽酵母では2 mM（結合）、哺乳類細胞では10～100 nM（遊離）、血漿では2 mMである。^[5]

2021年、カルシウムは米国で243番目に処方される薬であり、 処方箋の数は100万件を超えました。^{[8] [9]}

米国医学研究所（IOM）は1997年にカルシウムの推奨摂取量（RDA）を設定し、2011年にその値を更新しました。^[6]表を参照してください。 欧州食品安全機関（EFSA）はRDAの代わりに人口参照摂取量（PRI）という用語を使用し、わずかに異なる数値を設定しています。4～10歳800 mg、11～17歳1150 mg、18～24歳1000 mg、25歳以上950 mgです。^[10]

動脈の石灰化や腎臓結石などの長期的な副作用の懸念から、IOMとEFSAはともに、食事とサプリメントのカルシウムの組み合わせに対する許容上限摂取量（UL）を設定しました。IOMによると、9～18歳の人は1日3,000 mgを超えてはならず、19～50歳は1日2,500 mgを超えてはならず、51歳以上は1日2,000 mgを超えてはなりません。^[11] EFSAは成人のULを1日2,500 mgに設定しましたが、子供と青少年に関する情報はULを決定するのに十分ではないと判断しました。^[12]

米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分あたりの量は1日の推奨摂取量のパーセント（%DV）として表されます。カルシウムの表示目的では、1日の推奨摂取量の100%は1000 mgでしたが、2016年5月27日現在、RDAと一致するように1300 mgに改訂されました。^{[13] [14]}成人の新旧1日摂取量の表は、Reference Daily Intakeに掲載されています。

原則として、栄養補助食品のラベルやマーケティングでは、病気の予防や治療に関する主張は認められていませんが、FDA は一部の食品や栄養補助食品について科学を検証し、科学的に有意な合意が得られていると結論付け、認められる健康強調表示を具体的に記載しました。カルシウム栄養補助食品と骨粗しょう症に関する健康強調表示を認めた当初の裁定は、2010 年 1 月 1 日より、カルシウムとビタミン D のサプリメントも対象とするよう修正されました。認められる文言の例を以下に示します。カルシウム健康強調表示の資格を得るには、栄養補助食品に基準摂取量の 20% 以上、つまりカルシウムの場合は 1 食あたり 260 mg 以上が含まれている必要があります。^[15]

• 「バランスの取れた食事の一環として、生涯を通じて十分なカルシウムを摂取すると、骨粗しょう症のリスクが軽減される可能性があります。」
• 「健康的な食生活の一環として十分なカルシウムを摂取し、身体活動を行えば、老後の骨粗しょう症のリスクを軽減できる可能性がある。」
• 「バランスの取れた食事の一環として、生涯を通じて十分なカルシウムとビタミンDを摂取すると、骨粗しょう症のリスクが軽減される可能性があります。」
• 「健康的な食生活の一環として十分なカルシウムとビタミンDを摂取し、身体活動を行えば、老後の骨粗しょう症のリスクを軽減できる可能性がある。」

2005年、FDAはカルシウムと高血圧に関する適格健康強調表示を承認したが、その文言は「カルシウムサプリメントが高血圧のリスクを軽減する可能性があることを示唆する科学的証拠がいくつかありますが、FDAは証拠に一貫性がなく決定的ではないと判断しました」と提案された。妊娠高血圧症と子癇前症に関する証拠は決定的ではないと判断された。^[16]同じ年、FDAはカルシウムと結腸がんに関する適格健康強調表示を承認したが、その文言は「カルシウムサプリメントが結腸/直腸がんのリスクを軽減する可能性があることを示唆する科学的証拠がいくつかありますが、FDAはこの証拠に限界があり決定的ではないと判断しました」と提案された。乳がんと前立腺がんに関する証拠は決定的ではないと判断された。 ^[17]腎臓結石や月経障害、痛みに対するカルシウムの適格健康強調表示の提案は却下された。^{[18] [19]}

欧州食品安全機関（ EFSA ）は、「カルシウムは骨の正常な発達に寄与する」と結論付けた。^[20] EFSAは、食事によるカルシウムとカリウムの摂取と正常な酸塩基平衡の維持との間に因果関係があるという主張を否定した。^[21] EFSAは、カルシウムと爪、髪、血中脂質、月経前症候群、体重維持に関する主張も否定した。^[22]

米国農務省（USDA）のウェブサイトには、食品中のカルシウム含有量（ミリグラム単位）を100グラムあたりや通常の1食分あたりなどの一般的な単位で検索できる非常に包括的な表があります。^{[23] [24]}

血液中（より具体的には、血漿中）のカルシウムの量は、タンパク質に結合したカルシウムと遊離カルシウムの両方を含む総カルシウムとして測定できます。対照的に、イオン化カルシウムは遊離カルシウムの測定値です。血漿中のカルシウム濃度が異常に高い場合は高カルシウム血症、異常に低い場合は低カルシウム血症と呼ばれ、「異常」とは一般に基準範囲外の濃度を指します。

血清カルシウムを測定する主な方法は以下の通りである^[32]。

• O-クレゾールファレインコンプレクソン法。この方法の欠点は、この方法で使用される2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールの揮発性により、臨床検査室で数時間ごとに方法を校正する必要があることです。
• アルセナゾ III 法: この方法はより強力ですが、試薬に含まれるヒ素は健康に有害です。

組織内に存在するCa ²⁺の総量は、組織を気化させて燃焼させる原子吸光分光法を使用して測定できます。生体内または生体外で細胞質内の Ca ²⁺濃度または空間分布を測定するには、さまざまな蛍光レポーターを使用できます。これには、 Fura-2などの細胞透過性カルシウム結合蛍光色素や、 Cameleonと呼ばれる緑色蛍光タンパク質(GFP)の遺伝子組み換え変異体が含まれます。

イオン化カルシウムが常に手に入るとは限らないため、代わりに補正カルシウムが使用されることがあります。補正カルシウムを mmol/L で計算するには、総カルシウムを mmol/L で取り、それを ((40 マイナス血清アルブミン(g/L)) に 0.02 を掛けたもの) に加えます。^[33]ただし、補正カルシウムの有用性については議論があり、総カルシウムよりも優れているとは限らない可能性があります。^{[34]アルブミンと}アニオンギャップの両方について総カルシウムを補正する方が有用である可能性があります。^{[35] [36]}

脊椎動物では、カルシウムイオンは他の多くのイオンと同様に、多くの生理学的プロセスにとって非常に重要であるため、適切な恒常性を保つためにその濃度は特定の限度内に維持されています。これは、人体で最も厳密に制御されている生理学的変数の1つであるヒトの血漿カルシウムによって証明されています。通常の血漿レベルは、特定の時間にわたって1〜2％の間で変動します。イオン化カルシウムの約半分は結合していない形で循環し、残りの半分はアルブミンなどの血漿タンパク質や、重炭酸イオン、クエン酸イオン、リン酸イオン、硫酸イオンなどの陰イオンと複合しています。^[37]

組織が異なれば、カルシウムの濃度も異なります。たとえば、Ca ²⁺ (主にリン酸カルシウムと少量の硫酸カルシウム) は、骨と石灰化軟骨の最も重要な (そして特定の) 要素です。ヒトの場合、体内のカルシウムの大部分は骨ミネラルの形で存在します (約 99%)。この状態では、カルシウムは交換/生物学的利用能にほとんど利用できません。これを克服する方法は、骨吸収のプロセスです。このプロセスでは、骨破骨細胞の作用によりカルシウムが血流に放出されます。残りのカルシウムは、細胞外液と細胞内液に存在します。

典型的な細胞内では、イオン化カルシウムの細胞内濃度はおよそ 100 nM ですが、さまざまな細胞機能中に 10 ～ 100 倍に増加します。細胞内カルシウム濃度は、細胞外液に比べて約 12,000 倍低く保たれています。この勾配は、ATP をエネルギーとして利用するさまざまな細胞膜カルシウムポンプと、細胞内区画内のかなりの量の貯蔵庫によって維持されています。骨格筋、心筋、ニューロンなどの電気的に興奮性のある細胞では、膜の脱分極により Ca ^{2+ が}一時的に上昇し、細胞質 Ca ²⁺濃度が約 1 μM に達します。^{[39]ミトコンドリアは、その Ca 2+}の一部を隔離して貯蔵することができます。ミトコンドリアマトリックスの遊離カルシウム濃度は、ニューロン活動中にその場で数十マイクロモルレベルまで上昇すると推定されています。^[40]

カルシウムがヒト細胞に及ぼす影響は特異的であり、異なるタイプの細胞は異なる方法で反応することを意味する。しかし、特定の状況下では、その作用はより一般的である可能性がある。Ca ^{2+イオンは、}シグナル伝達において最も広く用いられるセカンドメッセンジャーの1つである。Ca 2+ イオンは、細胞外から細胞膜を介してカルシウムチャネル（カルシウム結合タンパク質や電位依存性カルシウムチャネルなど）を介して、または小胞体^[4]やミトコンドリアなどの内部カルシウム貯蔵庫から細胞質内に入る。細胞内カルシウム濃度は、細胞からカルシウムを除去する輸送タンパク質によって調節される。例えば、ナトリウム-カルシウム交換輸送体は、ナトリウムの電気化学的勾配からエネルギーを利用し、細胞内へのナトリウムの流入（およびその濃度勾配を下る）と細胞外へのカルシウムの輸送を結合させる。さらに、細胞膜Ca ²⁺ ATPase （PMCA）は、アデノシン三リン酸（ATP）を加水分解することにより、カルシウムを細胞外へ送り出すためのエネルギーを得る。ニューロンでは、電圧依存性カルシウム選択性イオンチャネルがシナプス小胞の小胞融合によるシナプス間隙への神経伝達物質の放出を通じてシナプス伝達に重要な役割を果たしています。

筋肉の収縮におけるカルシウムの機能は、1882 年にリンガーによって発見されました。その後の調査で、約 1 世紀後にメッセンジャーとしての役割が明らかになりました。カルシウムの作用はcAMPと相互に関連しているため、シナリック メッセンジャーと呼ばれています。カルシウムは、トロポニン C (最初に特定されたタンパク質) やカルモジュリンなど、筋肉の収縮を促進するために必要なタンパク質など、いくつかの異なるカルシウム調節タンパク質に結合することができます。

血管の内側を覆う内皮細胞では、Ca ²⁺イオンが血管周囲の平滑筋を弛緩させるいくつかのシグナル伝達経路を調節することができる。^[要出典] これらの Ca ²⁺活性化経路には、eNOS を刺激して一酸化窒素を生成するものや、K _caチャネルを刺激して K ^{+ を}排出し、細胞膜の過分極を引き起こすものなどがある。一酸化窒素と過分極はどちらも平滑筋を弛緩させ、血管の緊張量を調節する。^[41] しかし、これらの Ca ²⁺活性化経路の機能不全は、平滑筋の無秩序な収縮によって引き起こされる緊張の増加につながる可能性がある。この種の機能不全は、心血管疾患、高血圧、糖尿病で見られることがある。^[42]

カルシウム配位はタンパク質の構造と機能を定義する上で重要な役割を果たします。カルシウム配位を持つタンパク質の例としては、血栓形成プロセスに不可欠な役割を果たすフォン・ヴィレブランド因子(vWF) があります。単一分子光ピンセット測定を使用して、カルシウム結合 vWF が血液中のせん断力センサーとして機能することが発見されました。せん断力は vWF の A2 ドメインの展開につながり、カルシウムの存在下では再折り畳み速度が劇的に向上します。^[43]

Ca ²⁺イオンの流れは、視覚、聴覚、嗅覚系の神経適応におけるいくつかの二次メッセンジャーシステムを調節します。嗅覚系などのカルモジュリンに結合して、陽イオンチャネルを強化または抑制することがよくあります。 ^[44]また、カルシウム濃度の変化によって、光受容系のようにグアニル酸シクラーゼが抑制から解放されることもあります。^[45] Ca ²⁺イオンは、その時点で細胞内のカルシウム濃度が高い場合と低い場合にチャネルを開閉するためにカルシウム濃度を検知する親和性が異なる受容体とタンパク質に応じて、神経系の適応速度を決定することもできます。^[46]

細胞外 Ca ^{2+イオン濃度が大幅に低下すると、自発的な}運動ニューロン放電を特徴とする低カルシウム血症性 テタニーと呼ばれる状態を引き起こす可能性があります。さらに、重度の低カルシウム血症は、血液凝固やシグナル伝達 の側面に影響を及ぼし始めます。

Ca ^{2+イオンは、過剰に細胞に入ると（例えば、}興奮毒性、つまり神経回路の過剰興奮の場合、これは神経変性疾患で発生する可能性があり、または脳外傷や脳卒中などの損傷後に発生する可能性があります）、細胞に損傷を与える可能性があります。カルシウムが細胞に過剰に入ると、細胞が損傷したり、アポトーシス、つまり壊死による死を引き起こしたりする可能性があります。カルシウムは、浸透圧ストレス（浸透圧ショック）の主要な制御因子の1つとしても機能します。慢性的に血漿カルシウムが上昇すると（高カルシウム血症）、心臓不整脈や神経筋興奮性の低下を伴います。高カルシウム血症の原因の1つは、副甲状腺機能亢進症と呼ばれる状態です。

無脊椎動物の中には、外骨格（殻や甲羅）や内骨格（棘皮動物の骨板や海綿動物の石灰質骨棘）の構築にカルシウム化合物を使用するものもあります。

アブシシン酸が孔辺細胞に信号を送ると、遊離 Ca ²⁺イオンが細胞外と内部貯蔵庫の両方から細胞質に入り、濃度勾配が逆転して K+ イオンが細胞から出始めます。溶質が失われると細胞は弛緩し、気孔が閉じます。

カルシウムは、有糸分裂紡錘体の形成に必要なイオンです。有糸分裂紡錘体がなければ、細胞分裂は起こりません。若い葉はカルシウムをより多く必要としますが、カルシウムは植物内で比較的移動しにくいため、古い葉にはより多くのカルシウムが含まれています。カルシウムは他の栄養イオンと結合して液体溶液から 沈殿するため、師管を通して輸送されません。

Ca ^{2+イオンは植物}細胞壁と細胞膜の必須成分であり、植物液胞内の有機アニオンのバランスをとるための陽イオンとして使用されます。^[49]液胞の Ca ²⁺濃度はミリモルレベルに達することがあります。藻類の構造要素としてのCa ²⁺イオンの最も顕著な使用は、海洋円石藻で見られ、これはCa ^{2+ を使用して}炭酸カルシウム板を形成し、それで覆われています。

カルシウムは、新しく形成された細胞の中間層にペクチンを形成するために必要です。

細胞膜の透過性を安定させるにはカルシウムが必要です。カルシウムがなければ、細胞壁は安定せず、その内容物を保持できません。これは特に果実の発育に重要です。カルシウムがなければ、細胞壁は弱くなり、果実の内容物を保持できなくなります。

植物の中には組織内にCaを蓄積し、組織をより硬くするものもあります。カルシウムは、プラスチド内にCa-シュウ酸塩結晶として蓄えられます。

Ca ^{2+イオンは通常、}植物細胞の細胞質内でナノモルレベルで維持され、セカンドメッセンジャーとして多くのシグナル伝達経路で機能します。

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• 米国農務省: ビタミン D とカルシウム 2020-05-20 にWayback Machineでアーカイブ
• 全米骨粗鬆症財団: カルシウムとビタミン D