骨芽細胞

骨芽細胞
骨芽細胞(紫) が骨棘 (画像の対角線上にあるピンク色) を縁取っています。この通常固定され、脱灰された (骨ミネラルが除去された) 組織では、骨芽細胞は退縮し、互いに分離され、その下にあるマトリックスからも分離されています。生きた骨では、細胞はタイトジャンクションとギャップジャンクションによって結合し、下にある骨細胞およびマトリックスと統合されています ( H&E 染色)。
単一の骨芽細胞を示す図
詳細
位置	骨
関数	骨組織の形成
識別子
ギリシャ語	骨芽細胞
メッシュ	D010006
TH	H2.00.03.7.00002
ＦＭＡ	66780
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

骨芽細胞（ギリシャ語の「骨」の合成語ὀστέο-、osteo-と βλαστάνω、blastanō「発芽する」に由来）は、骨を合成する単一の核を持つ細胞です。しかし、骨形成の過程では、骨芽細胞は接続された細胞のグループで機能します。個々の細胞は骨を作ることはできません。組織化された骨芽細胞のグループと、細胞のユニットによって作られた骨は通常、オステオンと呼ばれます。

骨芽細胞は、間葉系幹細胞が特殊化した最終分化産物です。^[1]骨芽細胞は、骨の有機マトリックスを構成する オステオカルシンやオステオポンチンなどの高密度の架橋コラーゲンと特殊タンパク質を、はるかに少量で合成します。

組織化された分離した細胞群では、骨芽細胞が骨ミネラルであるハイドロキシアパタイトを生成し、高度に制御された方法で無機マトリックスに沈着して、強くて密度の高いミネラル化組織、ミネラル化マトリックスを形成します。ミネラル化骨格は、空気呼吸する脊椎動物の体の主な支持部です。また、酸塩基平衡やカルシウムやリン酸の維持など、生理学的恒常性維持のための重要なミネラル貯蔵庫でもあります。^{[2] [3]}

骨格は、空気呼吸する脊椎動物において生涯にわたって形成され、分解される大きな器官である。骨格は、しばしば骨格系と呼ばれ、支持構造として、また、生物全体のカルシウム、リン酸、酸塩基の状態の維持にとって重要である。 ^[4]骨の機能部分である骨マトリックスは、完全に細胞外にある。骨マトリックスは、タンパク質とミネラルからなる。タンパク質は有機マトリックスを形成する。タンパク質は合成され、次にミネラルが追加される。有機マトリックスの大部分はコラーゲンであり、引張強度を提供する。マトリックスは、ハイドロキシアパタイト（別名、ヒドロキシアパタイト）の沈着によってミネラル化される。このミネラルは硬く、圧縮強度を提供する。したがって、コラーゲンとミネラルを合わせると、優れた引張強度と圧縮強度を備えた複合材料となり、ひずみを受けて曲がり、損傷することなく元の形状に戻ることができる。これを弾性変形と呼ぶ。骨の弾性的な挙動能力を超える力は、破損、典型的には骨折を引き起こす可能性がある。^[要出典]

骨は、マトリックスタンパク質を生成・分泌し、ミネラルをマトリックスに輸送する骨芽細胞と、組織を分解する 破骨細胞によって絶えず再形成される動的な組織です。

骨芽細胞は骨の主要な細胞成分です。骨芽細胞は間葉系幹細胞(MSC) から生じます。MSC は骨芽細胞、脂肪細胞、筋細胞など他の細胞種を生み出します。骨芽細胞の量は骨髄脂肪組織 (MAT)を構成する骨髄脂肪細胞の量と反比例すると考えられています。骨芽細胞は骨膜(骨の外側表面にある薄い結合組織層) と骨内膜に大量に存在します。

通常、空気呼吸する脊椎動物の骨基質のほぼすべては、骨芽細胞によって石灰化されます。有機基質が石灰化される前は、骨様体と呼ばれます。基質に埋もれた骨芽細胞は骨細胞と呼ばれます。骨形成中、骨芽細胞の表面層は、活性骨芽細胞と呼ばれる立方体細胞で構成されます。骨形成単位が活発に骨を合成していない場合、表面の骨芽細胞は平らになり、不活性骨芽細胞と呼ばれます。骨細胞は生きたままであり、細胞突起によって骨芽細胞の表面層に接続されています。骨細胞は骨格の維持に重要な機能を持っています。

破骨細胞は骨髄中の造血前駆細胞から派生した多核細胞であり、末梢血中の単球も生じます。^[5]破骨細胞は骨組織を分解し、骨芽細胞および骨細胞とともに骨の構造成分を形成します。骨内の空洞には、骨髄の他の多くの細胞型が存在します。骨芽細胞による骨形成に不可欠な要素には、間葉系幹細胞（骨芽細胞前駆細胞）と、骨形成に必要な酸素と栄養素を供給する血管があります。骨は血管が豊富な組織であり、間葉系幹細胞からの血管細胞の活発な形成は、骨の代謝活動をサポートするために不可欠です。骨形成と骨吸収のバランスは、特に閉経後女性で加齢とともに悪化する傾向があり、^[6]骨折を引き起こすほど深刻な骨量減少につながることが多く、これを骨粗鬆症と呼びます。

骨は、軟骨内骨化または膜内骨化という2つのプロセスのいずれかによって形成されます。軟骨内骨化は、軟骨から骨を形成するプロセスであり、これが通常の方法です。この形態の骨の発達はより複雑な形態です。軟骨細胞によって作られた最初の軟骨骨格の形成に続き、それが除去され、骨芽細胞によって作られた骨に置き換えられます。膜内骨化は、頭蓋骨などの膜骨の形成中に起こる間葉の直接的な骨化です。 ^[7]

骨芽細胞の分化の過程で、発達中の前駆細胞は制御性転写因子 Cbfa1/Runx2を発現する。2番目に必要な転写因子はSp7 転写因子である。^[8] 骨軟骨前駆細胞は成長因子の影響下で分化するが、組織培養中の単離間葉系幹細胞もビタミン Cやアルカリホスファターゼの基質を含む許容条件下で骨芽細胞を形成する可能性がある。アルカリホスファターゼはミネラル沈着部位に高濃度のリン酸を供給する重要な酵素である。 ^[1]

軟骨内骨格分化における主要な成長因子には、骨形成タンパク質(BMP) が含まれます。これは、軟骨細胞の分化が起こる場所と骨の間にスペースが残る場所を主に決定します。軟骨が骨に置き換わるシステムには、複雑な制御システムがあります。BMP2は、初期の骨格パターン形成も制御します。形質転換成長因子ベータ(TGF-β) は、 TGF ベータ シグナル伝達経路に共通のシグナル伝達要素を持つ BMP を含むタンパク質のスーパーファミリーの一部です。TGF-β は、軟骨分化において特に重要であり、これは通常、軟骨内骨化のための骨形成に先行します。もう 1 つの必須制御因子ファミリーは、皮膚との関係で骨格要素が発生する場所を決定する 線維芽細胞成長因子(FGF) です。

軟骨から骨への移行と骨の維持には、他の多くの調節システムが関与しています。特に重要な骨を標的としたホルモン調節因子は、副甲状腺ホルモン（PTH）です。副甲状腺ホルモンは、血清カルシウム活性の制御下で副甲状腺によって生成されるタンパク質です。 ^[3] PTH​​はまた、カルシウム摂取量にかかわらず血清カルシウム濃度をほぼ一定に保つなど、重要な全身機能を持っています。食事中のカルシウムを増やすと、血中カルシウムがわずかに増加します。しかし、これは食事中のカルシウムが低い場合を除いて、骨芽細胞による骨形成を支援する重要なメカニズムではありません。さらに、食事中のカルシウムが異常に高いと、心臓発作や脳卒中など、骨量に直接関係のない深刻な健康への影響のリスクが高まります。^[9]間欠的なPTH刺激は骨芽細胞の活動を増加させますが、PTHは二機能性であり、高濃度では骨マトリックスの分解を媒介します。

骨格は生殖や栄養ストレス、その他のホルモンストレスへの反応でも変化し、生殖やエネルギー代謝調節に重要なエストロゲンやグルココルチコイドなどのステロイドに反応する。骨代謝回転には、下垂体ホルモンを含む多くの追加シグナルを含む、合成と分解のための大量のエネルギー消費が伴う。これらのうち2つは、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）^[10]と卵胞刺激ホルモン^[11]である。これらのホルモンや他のいくつかの糖タンパク質ホルモンに対する反応の生理学的役割は完全には解明されていないが、ACTHはPTHと同様に二機能性であり、ACTHの周期的なスパイクで骨形成をサポートするが、高濃度では骨破壊を引き起こす可能性がある。マウスでは、副腎でのACTH誘発性グルココルチコイド産生の効率を低下させる変異により、骨格が緻密になる（骨硬化性骨）。^{[12] [13]}

電子顕微鏡を用いて高倍率で調べた保存状態のよい骨では、個々の骨芽細胞がタイトジャンクションでつながっていることが示されており、タイトジャンクションは細胞外液の通過を防ぎ、一般的な細胞外液とは別の骨区画を形成している。^[14]骨芽細胞はギャップジャンクションでもつながっており、ギャップジャンクションは骨芽細胞をつなぐ小さな孔で、1つのコホート内の細胞が1つのユニットとして機能することを可能にする。^[15]ギャップジャンクションは、細胞のより深い層を表面層（骨に囲まれている場合は骨細胞）にも接続する。これは、低分子量の 蛍光染料を骨芽細胞に注入し、染料が骨形成単位の周囲およびより深い細胞に拡散することを示すことによって直接実証された。^[16]骨はこれらのユニットの多くで構成されており、セメント線と呼ばれる細胞接続のない不浸透性ゾーンで分離されている。

骨の有機（非ミネラル）成分のほぼ全ては、緻密なコラーゲンI型であり^[17] 、これが緻密な架橋ロープを形成し、骨に引張強度を与える。まだ解明されていないメカニズムにより、骨芽細胞は配向したコラーゲンの層を分泌し、骨の長軸に平行な層と、数マイクロメートルごとに骨の長軸に直角の層が交互に現れる。コラーゲンI型の欠陥は、骨形成不全症と呼ばれる最も一般的な遺伝性骨疾患を引き起こす。^[18]

オステオカルシンやオステオポンチンなどの小さなタンパク質は、微量だが重要な量が骨の有機マトリックス中に分泌される。^[19]オステオカルシンは骨以外では有意な濃度で発現しないため、オステオカルシンは骨マトリックス合成の特異的マーカーである。^[20]これらのタンパク質は、骨マトリックスの有機成分とミネラル成分を結び付ける。^[21]これらのタンパク質は、ミネラルとコラーゲンの中間に局在するため、マトリックスの強度を最大限に高めるために必要である。

しかし、オステオカルシンやオステオポンチンの発現がそれぞれの遺伝子の標的破壊によって除去されたマウス（ノックアウトマウス）では、ミネラルの蓄積は顕著な影響を受けず、マトリックスの組織化はミネラル輸送と有意に関連していないことを示している。^{[22] [23]}

原始的な骨格は軟骨であり、血管のない固体組織で、その中に個々の軟骨基質分泌細胞、すなわち軟骨細胞が存在する。軟骨細胞は細胞間のつながりを持たず、単位として協調していない。軟骨は、吸水性タンパク質である親水性プロテオグリカンによって張力を維持されたII型コラーゲンのネットワークで構成されている。^{[24]これは}サメなどの軟骨魚類の成体の骨格である。より進化した動物のクラスでは、これが最初の骨格として発達する。

空気呼吸する脊椎動物では、軟骨が細胞骨に置き換わっています。移行組織は石灰化軟骨です。軟骨はリン酸生成酵素の大量発現によって石灰化し、その結果、局所的にカルシウムとリン酸の高濃度が生じて沈殿します。^{[24]この石灰化軟骨は密度も強度もありません。空気呼吸する脊椎動物では、骨芽細胞によって細胞骨が形成されるための足場として使用され、その後、石灰化組織の分解を専門とする}破骨細胞によって除去されます。

骨芽細胞は、コラーゲンロープの周りに詰まった高密度で不規則なハイドロキシアパタイト結晶からなる高度な骨マトリックスを生成します。 ^[25]これは、骨格を主に中空のチューブとして形成することを可能にする強力な複合材料です。長骨をチューブに縮小すると、強度を維持しながら重量が軽減されます。

石灰化のメカニズムは完全には解明されていない。テトラサイクリンやカルセインなどの蛍光性の低分子量化合物は、短期間投与すると骨のミネラルに強く結合する。その後、新生骨に狭い帯状に蓄積する。^[26]これらの帯は、骨を形成する骨芽細胞の連続グループを横切っている。それらは狭い（サブミクロン）石灰化の最前線で発生する。ほとんどの骨表面では、新しい骨の形成、テトラサイクリンの取り込み、およびミネラルの形成は見られない。これは、骨形成グループ全体で調整された促進輸送または能動輸送が骨形成に関与しており、細胞を介したミネラル形成のみが起きていることを強く示唆している。つまり、食事中のカルシウムは、質量作用によってミネラルを生成するのではない。

骨におけるミネラル形成のメカニズムは、系統発生的に古い軟骨のミネラル化のプロセスとは明らかに異なります。テトラサイクリンは、狭い帯状または特定の部位でミネラル化した軟骨を標識するのではなく、受動的なミネラル化メカニズムに沿って拡散的に標識します。^[25]

^{骨芽細胞は、タイトジャンクション[14]}によって制御された輸送により骨を細胞外液から分離します。軟骨とは異なり、タイトな骨芽細胞ジャンクションが骨形成スペースを隔離しているため、リン酸とカルシウムは受動拡散によって出入りできません。カルシウムは促進輸送（つまり、勾配に逆らってカルシウムを送り出さない受動輸送体による）によって骨芽細胞を横切って輸送されます。 ^{[25]対照的に、リン酸は、} ATPなどのリン酸含有化合物の分泌と、リン酸を切断して石灰化前線で高いリン酸濃度を作り出すホスファターゼの組み合わせによって積極的に生成されます。アルカリホスファターゼは膜アンカータンパク質であり、活性骨芽細胞の頂端（分泌）面で大量に発現する特徴的なマーカーです。

少なくとももう1つの制御された輸送プロセスが関与している。骨ミネラルの化学量論は、基本的に、リン酸、カルシウム、およびわずかにアルカリ性のpHで水から沈殿するハイドロキシアパタイトの化学量論である：^[27]

6HPO2−4+ 2 H ₂ O + 10 Ca ²⁺ ⇌ Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ + 8 H ⁺

閉鎖系では、鉱物が沈殿すると酸が蓄積し、pH が急速に低下してそれ以上の沈殿が止まります。軟骨は拡散に対する障壁を示さないため、酸は拡散して消え、沈殿が続きます。タイトジャンクションによってマトリックスが細胞外液から分離されているオステオンでは、これは起こりません。制御された密閉されたコンパートメントでは、カルシウムとリン酸がマトリックスコンパートメント内にある限り、 H ^{+ を除去すると、さまざまな細胞外条件下で沈殿が促進されます。 [28]}酸がバリア層を通過するメカニズムは不明です。骨芽細胞は、冗長な Na/H 交換輸送体である NHE1 と NHE6 を介してNa ⁺ /H ^{+交換を行う能力を持っています。 [29]}この H ⁺交換は酸除去の主要な要素ですが、H ^{+ が}マトリックススペースからバリア骨芽細胞に輸送されるメカニズムはわかっていません。

骨の除去では、逆輸送機構により、石灰化したマトリックスに酸を送り込み、ハイドロキシアパタイトを溶解させます。^[30]

身体活動からのフィードバックは骨量を維持し、骨細胞からのフィードバックは骨形成単位の大きさを制限します。^{[31] [32] [33]}重要な追加のメカニズムは、マトリックスに埋め込まれた骨細胞によるスクレロスチンの分泌です。これは骨芽細胞の活動を維持する経路を阻害するタンパク質です。したがって、骨細胞が限界サイズに達すると、骨合成が不活性化されます。^[34]

ヘマトキシリンおよびエオシン染色（H&E）では、活性骨芽細胞の細胞質は粗面小胞体が多量に存在するため、わずかに好塩基性であることが示されています。活性骨芽細胞は、多量のI型コラーゲンを生成します。骨基質の約10％はコラーゲンで、残りはミネラルです。^[27]骨芽細胞の核は球形で大きいです。活性骨芽細胞は、形態学的には顕著なゴルジ体によって特徴付けられ、組織学的には核に隣接する透明帯として現れます。細胞の産物は、主に骨様体、つまり非ミネラル化基質に輸送されます。活性骨芽細胞は、 I型コラーゲンに対する抗体で標識するか、ナフトールリン酸とジアゾニウム染料ファストブルーを使用してアルカリホスファターゼ酵素活性を直接示すことができます。

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  骨芽細胞（ライトギムザ染色、100倍）
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  脱灰した海綿骨の光学顕微鏡写真。 活発に骨芽細胞が骨様骨を合成しており、2 つの骨細胞が含まれている。
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  骨芽細胞が活発に骨様骨を合成している様子を示す、脱灰されていない組織の光学顕微鏡写真（中央）。
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  骨芽細胞が活発に原始的な骨組織を合成している様子を示す、脱灰されていない組織の光学顕微鏡写真（中央）。
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  骨の内側を覆う骨芽細胞（H&E 染色）。

1. マイクロダイセクション法による最初の分離技術は、もともとFellら^[35]によって、骨膜と残りの部分に分離されたニワトリの四肢骨を使用して説明されました。彼女は、骨膜と残りの部分に分離されたニワトリの四肢骨を使用して、培養組織から骨形成特性を持つ細胞を取得しました。彼女は、培養組織から骨形成特性を持つ細胞を取得しました。
2. 酵素分解は骨細胞集団を分離し骨芽細胞を得るための最も先進的な技術の一つです。Peckら(1964) ^[36]は、現在多くの研究者によってよく使用されているオリジナルの方法を説明しました。
3. 1974年にジョーンズら^[37]は、異なる実験条件下で骨芽細胞が生体内および生体外で横方向に移動することを発見し、その移動方法を詳細に説明した。しかし、骨芽細胞は血管開口部から遊走する細胞によって汚染されており、その中には内皮細胞や線維芽細胞が含まれる可能性がある。

• 胚葉由来のヒト細胞タイプのリスト
• 成人の体内の異なる細胞タイプのリスト

• ウィリアム・F・ニューマン、マーガレット・W・ニューマン（1958年）。『骨塩の化学的ダイナミクス』シカゴ：シカゴ大学出版局。ISBN 0-226-57512-8。 
• Netter, Frank H. (1987).筋骨格系: 解剖学、生理学、代謝障害. サミット、ニュージャージー: Ciba-Geigy Corporation ISBN 0-914168-88-6 .