褐色脂肪組織

褐色脂肪組織（BAT）または褐色脂肪は、白色脂肪組織（または白色脂肪）とともに脂肪器官を構成します。 ^{[ 1 ]}褐色脂肪組織はほとんどすべての哺乳類に見られます。

褐色脂肪の分類は、類似した機能を持つ 2 つの異なる細胞集団を指します。1 番目は、より大きな「古典的な」脂肪沈着物に見られる筋肉細胞と共通の胚発生起源を持ちます。2 番目は、交感神経系によって刺激される白色脂肪細胞から発生します。これらの脂肪細胞は白色脂肪組織に散在しており、「ベージュ」または「ブライト」（「白の中の褐色」 ^{[ 2 ]}の略）とも呼ばれます。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

褐色脂肪組織は、新生児や冬眠する哺乳類に特に豊富に存在します。^{[ 6 ]}また、成人の人間にも存在し、代謝的に活性ですが、^{[ 7 ] [ 8 ]}加齢とともにその存在量は減少します。^{[ 9 ]}その主な機能は体温調節です。震え筋による熱産生に加えて、褐色脂肪組織は非震え熱産生によって熱を産生します。褐色脂肪を標的とした治療は、ヒトの肥満治療において活発な研究分野となっています。^{[ 10 ] [ 11 ]}

単一の脂質滴を含む白色脂肪細胞とは対照的に、褐色脂肪細胞には多数の小さな滴と、組織に色を与える（鉄を含む）ミトコンドリアがはるかに多く含まれています。 ^{[ 3 ]}また、褐色脂肪は白色脂肪よりも毛細血管が多く、これらは組織に酸素と栄養素を供給し、生成された熱を体全体に分配します。

陽電子放出断層撮影法やコンピュータ断層撮影法（PET-CT）などの画像診断技術を用いて検出することが可能になった。この技術は、褐色脂肪組織代謝の指標としてグルコースレベルの変化を測定することができる。^{[ 12 ]}

成人における褐色脂肪組織の存在は、転移性癌を検出するためのFDG-PETスキャン中に2003年に発見されました。 ^{[ 13 ] [ 14 ]}これらのスキャンとヒトの剖検データを使用して、いくつかの沈着部位が特定されています。乳児では、褐色脂肪組織の沈着部位には、肩甲骨間、鎖骨上、副腎、心膜、傍大動脈、膵臓、腎臓、気管の周囲が含まれます。^{[ 15 ]}これらの沈着部位は、成人期に徐々に白色脂肪のような性質を帯びてきます。成人では、FDG-PETスキャンで最も頻繁に検出される沈着部位は、鎖骨上、脊椎傍、縦隔、傍大動脈、副腎の沈着部位です。^{[ 16 ] [ 7 ]}これらの沈着部位が「古典的な」褐色脂肪組織なのか、ベージュ/ブライト脂肪なのかはまだ解明されていません。^{[ 17 ] [ 18 ]}

科学文献や一般向け文献において、ヒトの褐色脂肪とは、解剖学的な位置と細胞形態の両方によって定義される2種類の細胞集団を指す。どちらの細胞集団も、小さな脂質滴と多数の鉄分を豊富に含むミトコンドリアが存在するという共通点があり、それが褐色に見える理由となっている。

• 「古典的な」褐色脂肪は、肩甲骨の間、腎臓の周囲、首、鎖骨上窩、脊髄沿いなど、比較的決まった解剖学的部位に、血管が豊富な部位に分布しています。これは2種類の褐色脂肪のうち小さい方で、多数の小さな脂質滴を含んでいます。
• ベージュ脂肪は、脂肪組織全体に分散しているアドレナリン誘導性の細胞型です。白色脂肪よりも脂質滴のサイズのばらつきが大きく、脂質滴に対するミトコンドリアの割合も高いため、淡褐色に見えます。^{[ 19 ]}マウスおよびヒトのオルガノイドモデルでは、EPAC1（cAMPによって直接活性化される交換タンパク質）が、WATと比較してベージュ脂肪の産生を優先的に増加させることが報告されています。^{[ 20 ]}

褐色脂肪細胞は、胚の中央層である中胚葉から発生する。中胚葉は、筋細胞（筋肉細胞）、脂肪細胞、軟骨細胞（軟骨細胞）の発生源でもある。

褐色脂肪細胞と筋細胞の古典的な集団はどちらも、中胚葉の傍軸中胚葉にある同じ幹細胞集団に由来しているようです。どちらも筋原性因子5（Myf5）プロモーターを活性化する固有の能力を持っていますが、これは筋細胞とこの褐色脂肪細胞集団にのみ関連する特性です。従来の白色脂肪細胞とアドレナリン誘導褐色脂肪の前駆細胞は、Myf5プロモーターを活性化する能力を持っていません。脂肪細胞と褐色脂肪細胞はどちらも、白色脂肪組織を走る血管を取り囲む細胞である周皮細胞に由来する可能性があります。 ^{[ 3 ] [ 21 ]}注目すべきは、これは多くの組織の発達に関与するMyf5タンパク質の存在とは異なるということです。

さらに、転写因子PRDM16とともに培養された筋細胞は褐色脂肪細胞に変化し、PRDM16のない褐色脂肪細胞は筋細胞に変化した。^{[ 3 ]}褐色脂肪前駆細胞は多能性幹細胞から誘導することができる。^{[ 22 ]}

真核細胞のミトコンドリアは、燃料を利用してアデノシン三リン酸（ATP）を生成します。この過程では、電子伝達系によって放出されたエネルギーを利用して、ミトコンドリアマトリックス（Nまたは負側）からミトコンドリア内膜を横切ってミトコンドリア膜間腔（Pまたは正側）へプロトンを移動させることで、プロトン勾配（プロトン駆動力（PMF）とも呼ばれる）としてエネルギーが蓄えられます。このプロトン勾配エネルギーは、プロトンがATP合成酵素複合体を通って膜を横切って流れるとき（濃度勾配に従って、プロトン濃度が高い領域から低い領域へ）、ATP合成に利用されます。これは化学浸透と呼ばれます。

恒温動物では、ミトコンドリアにシグナルを送ってプロトンがミトコンドリアマトリックスに戻る（濃度勾配に従って、プロトン濃度が高い領域から低い領域へ）ことで、ATPを生成せずに体温が維持されます（プロトンリーク）。これは、内膜にある脱共役タンパク質を介してプロトンの別の戻り経路が存在するため起こります。このタンパク質は脱共役タンパク質1（サーモジェニン）として知られており、褐色脂肪組織に特有のもので、^{[ 23 ]}電子伝達系によってミトコンドリアマトリックスから能動的にポンプアウトされたプロトンの戻りを促進します。このプロトンの別の経路により酸化的リン酸化が脱共役され 、代わりにPMFのエネルギーが熱として放出されます。

恒温動物の細胞は、体温が調節閾値を下回ると、ある程度熱を放出します。しかし、褐色脂肪組織は、この非震え熱産生に特化しています。第一に、褐色脂肪細胞は、一般的な細胞に比べてミトコンドリアの数が多く、第二に、これらのミトコンドリアの内膜には、通常よりも高濃度の熱産生因子（サーモジェニン）が含まれています。

大人

乳児が成長すると、褐色脂肪組織内のミトコンドリア（褐色の原因となる）のほとんどが消失し、組織の機能と外観が白色脂肪に似てくると考えられていました。まれに、褐色脂肪が退縮せずに成長し続けることがあり、これが冬眠腫と呼ばれる腫瘍につながります。現在では、褐色脂肪は白色脂肪ではなく骨格筋に関連していることがわかっています。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

成人のヒトを対象とした陽電子放出断層撮影法を用いた研究では、ほとんどの成人において、胸の上部と首（特に傍脊椎部）に褐色脂肪組織が依然として存在することが示されている。残存する脂肪組織は、寒冷曝露によってより可視化され（トレーサーの取り込みが増加し、代謝活性が高まる）、スキャン前にアドレナリンβ遮断薬を投与すると見えにくくなる。褐色脂肪は通常の脂肪からカロリーを取り込んで燃焼するため、これらの発見は新たな減量法につながる可能性がある。科学者たちはマウスで褐色脂肪の成長を刺激することに成功している。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} APOEノックアウトマウスを用いたある研究では、寒冷曝露が動脈硬化性プラークの成長と不安定性を促進する可能性があることが示された。^{[ 31 ]}研究対象のマウスは、8 週間にわたって 4 °C の低温に継続的にさらされました。 これは、安全な順化ではなく、急速な強制的な変化によりストレス状態を引き起こした可能性があり、周囲温度が 5 ～ 10  °C 程度低下した場合の成人への影響を理解するために使用できます。さらに、いくつかの新しい研究では、ヒトを含む複数の種で寒冷曝露の大きな利点が文書化されています。たとえば、研究者らは、「褐色脂肪組織の活性化は、高脂血症を改善し、動脈硬化から保護するための強力な治療手段である」^{[ 32 ]}と結論付け、褐色脂肪の活性化は血漿トリグリセリドとコレステロール値を低下させ、食事誘発性動脈硬化の発症を弱めるとしています。^{[ 33 ]}

成人の長期研究は、現在の白色脂肪の過剰蓄積に関連する健康状態の悪化の増加以前の最近の世代の生活条件に関する歴史的研究と組み合わせることで、利益とリスクのバランスを確立するために必要です。β3アドレナリン受容体作動薬を使用した薬理学的アプローチは、げっ歯類の褐色脂肪組織のグルコース代謝活性を高めることが示されています。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

さらに、研究により以下のことが明らかになった。

• 褐色脂肪組織の活性化は、ヒトのグルコース恒常性^{[ 37 ]}とインスリン感受性^{[ 38 ]}を改善するため、インスリン機能障害のある人は誰でもBAT活性化から恩恵を受ける可能性がある。しかし、健康な非糖尿病のヒトで血糖値がわずかに上昇しただけでも、時間の経過とともに目、腱、内皮/心血管系、脳などの多くの臓器の損傷と関連し^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}、有害な終末糖化産物のレベルが高くなることを示す研究があるため、より広範な応用が可能である。
• 褐色脂肪組織の活性化は、骨の健康と骨密度に重要な役割を果たす可能性がある。^{[ 42 ] [ 43 ]}
• 寒冷曝露による褐色脂肪組織の活性化はアディポネクチンレベルを上昇させ、わずか2時間の寒冷曝露で成人男性の血中アディポネクチンが70%増加した。^{[ 44 ]}百歳以上の高齢者（男女両方）とその子孫はアディポネクチンを増加させる遺伝子を持っていることがわかっており、血中アディポネクチン濃度が高いことから、長寿とアディポネクチン産生の関連性が示唆されている。^{[ 45 ]}さらに、百歳以上の高齢者の血漿アディポネクチン濃度が高いことは、良好な代謝指標、およびC反応性タンパク質とEセレクチンの低レベルと関連していた。^{[ 46 ]}
• 寒冷曝露は循環イリシンを増加させる。^{[ 47 ]}イリシンはインスリン感受性を改善し、骨の質と量を増加させ、除脂肪筋肉量の構築に関与し、白色脂肪を褐色脂肪に変換することで肥満を軽減するのに役立ち、^{[ 48 ]}運動と同様の多くの利点をもたらす。^{[ 49 ]}健康な百歳以上の高齢者は血清イリシン濃度が高いことが特徴である一方、心筋梗塞の若い患者ではこのホルモンの濃度が著しく低いことがわかった。これらの知見は、血管疾患だけでなく寿命調節においてもイリシンが果たす役割について、さらなる研究を促す可能性がある。^{[ 50 ]}
• 線維芽細胞増殖因子21 （FGF-21）の産生は、長寿への道筋として記録されている。^{[ 51 ]}寒冷曝露による褐色脂肪組織の活性化は、ヒトの循環線維芽細胞増殖因子21（FGF21）を37%増加させる。^{[ 47 ]} FGF21はインスリン感受性とグルコース代謝を改善する^{[ 52 ]}ため、長寿促進効果を部分的に説明できる可能性がある。
• 基礎的な環境温度下では、HDAC3はPGC-1αの脱アセチル化と活性化を介してUCP1の発現と褐色脂肪の熱産生プログラムを促進し、急性寒冷生存を確実にする。^{[ 53 ]}
• 寒冷曝露は骨格筋と褐色脂肪組織の両方でSIRT1のリン酸化/活性を増加させ、 PGC-1αや他のタンパク質標的の脱アセチル化を介して熱産生とインスリン感受性を増加させます。^{[ 54 ]}ヒトのSIRT1レベルの上昇は、ヒトの寿命の延長と関連しています。^{[ 55 ]} SIRT1（および他のサーチュイン）は多くの代謝効果を持っていますが、健康と寿命を改善する上で重要な効果は、SIRT1が骨格筋のインスリン感受性とグルコース制御を増加させ、^{[ 56 ]}白色脂肪の褐色化を誘発し^{[ 57 ]}、褐色脂肪組織の活性を増加させるという事実です。^{[ 58 ]}

肩甲骨間の褐色脂肪組織は、一般的に冬眠腺と呼ばれています。^{[ 59 ]}多くの人が腺の一種だと考えていますが、実際には齧歯類の哺乳類の肩甲骨の間にある脂肪組織の集まりです。 ^{[ 60 ]}褐色脂肪組織で構成され、2つの葉に分かれており、さまざまなホルモンの分泌を調節する原始的な腺に似ています。^{[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]}この組織の機能は、冬眠中に消費するための中～小鎖の脂質の貯蔵に関係しているようで、脂質の構造が小さいほど、解糖よりも迅速なエネルギー生成経路が可能になります。

ラットの肩甲骨間の褐色脂肪組織に損傷を与えた研究では、ラットが正常な体重を調節することが困難であることが実証された。^{[ 63 ]}

最も長生きする小型哺乳類であるコウモリ（30年）とハダカデバネズミ（32年）は、いずれも褐色脂肪組織と褐色脂肪組織の活性が非常に高い。^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]}しかし、褐色脂肪は、多くの大型哺乳類の体温調節には関与しないと考えられる。なぜなら、この組織の主要な熱産生タンパク質をコードするUCP1遺伝子は、いくつかの系統（例えば、ウマ、ゾウ、ジュゴン、クジラ、ハイラックス）で不活性化されているからである。大型種では表面積対体積比が小さいため、寒冷時の熱損失が減少し、体温を維持するために必要な熱産生要求が減少する。他の種（例えば、センザンコウ、アルマジロ、ナマケモノ、アリクイ）におけるUCP1の喪失は、代謝率の低さを有利にする選択圧と関連している可能性がある。^{[ 69 ]}

• BMP7
• イリシン
• オレキシン
• PRDM16
• 成人の人体に存在する様々な細胞の種類の一覧

• 組織学画像：04901lob – ボストン大学組織学学習システム– 「結合組織：多房性（褐色）脂肪細胞」