DNAメチル化の保存された機能 哺乳類における典型的なDNAメチル化パターン 脊椎動物のDNAメチル化の様相は、他の生物と比べて独特である。哺乳類では、体細胞 のCpGジヌクレオチドの約75%がメチル化されており、[ 19 ] [ 16 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]
シトシンのメチル化、 続いてチミン への脱アミノ化 哺乳類のゲノムにおけるCpGメチル化の亢進は、自然突然変異の頻度を増加させるため、進化上のコストを伴う。アミノ基の喪失はシトシンにおいて高頻度で発生し、そのメチル化の程度によって異なる結果をもたらす。メチル化されたC残基は時間とともに自然に脱アミノ化してT残基を形成する。そのため、CpGジヌクレオチドは着実に脱アミノ化してTpGジヌクレオチドとなり、ヒトゲノムにおけるCpGジヌクレオチドの低頻度（予想される頻度のわずか21%しか存在しない）によって証明される。[ 23 ]
CpGアイランド 哺乳類では、この全体的な CpG 枯渇の唯一の例外は、一般的に非メチル化され、したがって期待される CpG 含有量を保持する CpG アイランドと呼ばれる GC および CpG に富む配列の特定のカテゴリーにあります。[ 24 ] [ 25 ] [ 23 ] [ 26 ] [ 27 ] H3K4 メチル化などの許容クロマチン修飾 が豊富です。体細胞組織では、CpGアイランドのわずか10%だけがメチル化されており、その大部分は遺伝子間領域と遺伝子内領域に位置しています。
DNAメチル化は、初期の真核生物の祖先にある程度存在していたと考えられます。分析されたほぼすべての生物において、プロモーター領域のメチル化は遺伝子発現と負の相関関係にあります。[ 21 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]
DNAメチル化は、遺伝子の転写に2つの方法で影響を与える可能性があります。1つ目は、DNA自体のメチル化が転写タンパク質 の遺伝子への結合を物理的に阻害する可能性があること[ 32 ] 。MBD タンパク質 は、ヒストン脱アセチル化酵素や ヒストンを 修飾できる他のクロマチンリモデリング タンパク質など、追加のタンパク質を遺伝子座にリクルートし、それによってヘテロクロマチン と呼ばれるコンパクトで不活性なクロマチンを形成します。DNAメチル化とクロマチン構造の間のこの関連性は重要です。特に、メチルCpG結合タンパク質2 （MeCP2）の欠損は レット症候群 に関与していることが示唆されており、メチルCpG結合ドメインタンパク質2（MBD2） は「癌」における過剰メチル化遺伝子の転写抑制を媒介します。
転移因子の抑制 DNAメチル化は、少なくともCpG密度の高いコンテキストでは強力な転写抑制因子です。タンパク質コード遺伝子の転写抑制は、ほぼすべての組織で永久にサイレンシングされる必要がある特定のクラスの遺伝子に本質的に限定されているようです。DNAメチル化は遺伝子制御の微調整に必要な柔軟性を持っていませんが、その安定性は転移因子 の永久的なサイレンシングを保証するのに最適です。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]
ゲノム拡張 転移因子のDNAメチル化はゲノム拡大と関連していることが知られている。しかし、ゲノム拡大の進化的な要因は依然として不明である。ゲノムのサイズとCpGの間には明確な相関関係があり、転移因子のDNAメチル化がDNA量の顕著な増加につながったことを示唆している。[ 36 ]
高転写遺伝子の遺伝子本体のメチル化 トランスポゾンサイレンシングよりもさらに保存されていると思われる機能は、遺伝子発現と正の相関関係にある。DNAメチル化が存在するほぼすべての種において、DNAメチル化は特に転写量の多い遺伝子の本体に豊富に存在する。[ 21 ] [ 28 ] スプライシングを調節し [ 37 ] [ 38 ] H3K36me3 はヒストン脱アセチル化酵素などの酵素をリクルートしてクロマチンを凝縮し、隠れた開始部位の活性化を防ぐ。[ 39 ] DNMT3a とDNMT3bの PWWPドメインがH3K36me3に結合し、2つの酵素は活発に転写されている遺伝子の本体にリクルートされる。
哺乳類では マウス胚発生中のDNAメチル化の動態。E3.5～E6などは受精後の日数を表す。PGC：始原生殖細胞 。
胚発生中 哺乳類では、DNAメチル化パターンは世代間で大部分が消去され、その後再確立される。親からのメチル化のほぼすべてが、まず配偶子形成 中に、そして初期胚発生 中に再び消去され、その都度脱メチル化と再メチル化が起こる。初期胚発生における脱メチル化は、着床前期間に2段階で起こる。最初は 接合子で、次に 桑実胚 と胞胚 の最初の数回の胚複製サイクル中に起こる。その後、胚の着床段階でメチル化の波が起こり、CpGアイランドはメチル化から保護される。これにより全体的な抑制が起こり、ハウスキーピング遺伝子が すべての細胞で発現できるようになる。着床後段階では、メチル化パターンは段階および組織特異的であり、各細胞型を定義する変化が長期間安定して持続する。[ 40 ] 胚発生 中のラット肢芽の研究は、発生におけるDNAメチル化の動的な性質をさらに明らかにしている。この文脈では、異なる発生段階や培養条件において全ゲノムDNAメチル化の変動が観察され、器官形成中のメチル化の複雑な制御と再生医療戦略への潜在的な影響が強調された。[ 41 ]
DNAメチル化は転写抑制に必ずしも 必要ではないが、転写を確実に不活性化する「ロックされた」状態を表していると考えられている。特に、DNAメチル化はゲノムインプリンティング とX染色体不活性化 の文脈におけるモノアレルサイレンシングの維持に重要であると思われる。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] 分化細胞 で絶対的に必要であると思われる。3つの有効なDNAメチルトランスフェラーゼのいずれかをノックアウトすると、胚または出生後の致死となる。対照的に、DNAメチル化は、胚盤胞の内部細胞塊、始原生殖細胞、胚性幹細胞などの未分化細胞では必須ではない。DNAメチル化は限られた数の遺伝子のみを直接制御しているように見えるため、DNAメチル化の欠如が分化細胞の死をどのように引き起こすのかは、依然として未解決の問題である。
ゲノムインプリンティング 現象により、母方ゲノムと父方ゲノムは異なるマーキングを受けており、生殖細胞系列を通過するたびに適切に再プログラムされる必要がある。したがって、 配偶子形成 中、始原生殖細胞は、伝達する親の性別に基づいて、元の両親由来のDNAメチル化パターンを消去し、再確立する必要がある。受精後、父方ゲノムと母方ゲノムは再び脱メチル化され、再メチル化される（インプリント遺伝子に関連する異なるメチル化領域を除く）。この再プログラム化は、新たに形成された胚の全能性と獲得されたエピジェネティック変化の消去に必要であると考えられる。[ 45 ]
動脈硬化症において エピジェネティック修飾は、動脈 硬化症を 含む心血管疾患に関与している。動脈硬化症の動物モデルでは、血管組織 や単核血球などの血液細胞において、遺伝子特異的な高メチル化領域を伴う全体的な低メチル化が認められる。DNAメチル化多型は、病変が観察される前に存在するため、動脈硬化症の早期バイオマーカーとして使用できる可能性があり、早期発見とリスク予防のためのツールとなる可能性がある。[ 51 ]
DNAメチル化多型 が標的となる細胞タイプの2つは、単球とリンパ球であり、これらは全体的に低メチル化を経験する。この全体的な低メチル化の背後にあるメカニズムとして提案されているのは、心血管疾患の既知のリスク因子である高ホモシステイン 血症 を引き起こす高ホモシステイン血症の上昇である。高血漿ホモシステイン血症はDNAメチルトランスフェラーゼを阻害し、低メチル化を引き起こす。DNAの低メチル化は、平滑筋細胞の増殖を変化させ、内皮細胞の機能障害を引き起こし、炎症性メディエーターを増加させる遺伝子に影響を与え、これらはすべてアテローム性動脈硬化病変の形成に重要である。[ 52 ] 高濃度のホモシステインはまた、エストロゲン受容体 アルファ（ERα）遺伝子のプロモーター領域のCpGアイランドの過メチル化を引き起こし、そのダウンレギュレーションを引き起こす。[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]
アテローム性動脈硬化症でメチル化状態が変化する別の遺伝子は、モノカルボン酸トランスポーター （MCT3）です。MCT3は、血管平滑筋細胞を含む多くの細胞種から乳酸やその他のケトン体を輸送するタンパク質を産生します。アテローム性動脈硬化症患者では、エクソン2のCpGアイランドのメチル化が増加し、MCT3タンパク質の発現が低下します。MCT3のダウンレギュレーションは乳酸輸送を阻害し、平滑筋細胞の増殖を著しく増加させ、これがさらにアテローム性動脈硬化病変に寄与します。脱メチル化剤デシタビン （5-アザ-2-デオキシシチジン）を用いたex vivo実験では、MCT3の発現が用量依存的に誘導されることが示され、処理後にエクソン2のCpGアイランドのすべての過メチル化部位が脱メチル化されました。これは、アテローム性動脈硬化症を治療するための新しい治療薬として役立つ可能性がありますが、これまでのところヒトでの研究は行われていません。[ 56 ]
心不全の場合 上述の動脈硬化 に加えて、機能不全に陥ったヒトの心臓では、特定の遺伝子発現の変化が確認されています。これは、疾患の原因によって異なる場合があります。たとえば、虚血性心不全では、DNAメチル化の変化が遺伝子発現の変化と関連付けられており、心臓代謝の変化に関連する遺伝子発現を誘導する可能性があります。 [ 57 ] [ 58 ]
運動中 高強度運動は骨格筋のDNAメチル化の減少をもたらすことが示されている。[ 64 ] PGC-1α およびPDK4 のプロモーター メチル化は高強度運動直後に減少したが、PPAR-δの メチル化は運動後3時間まで減少しなかった。[ 64 ] 脂肪組織 のメチル化が増加した。[ 65 ] 白血球 のゲノムDNAメチル化が全体的に増加する可能性があることが示された。 [ 66 ]
B細胞分化において 全ゲノムビスルフィットシーケンス（WGBS）を用いて B細胞 の分化サイクルに沿ったメチロームを調査した研究では、最も初期の段階から最も分化した段階まで低メチル化が見られることが示されました。メチル化の最大の差は、胚中心B細胞とメモリーB細胞の段階の間で見られます。さらに、この研究では、B細胞腫瘍と長寿命B細胞のDNAメチル化シグネチャに類似性があることが示されました。[ 18 ]
シトシンメチル化および脱メチル化の可能性のある経路。略語：S-アデノシル-L-ホモシステイン （SAH ）、S-アデノシル-L-メチオニン （SAM ）、DNAメチルトランスフェラーゼ （DNA MTase ）、ウラシル-DNAグリコシラーゼ （UNG ） 哺乳類細胞では、DNAメチル化は主にCpGジヌクレオチドのC5位で起こり、維持メチル化と新規 メチル化という2つの一般的な酵素活性によって行われる。[ 73 ]
維持メチル化活性は、細胞のDNA複製サイクルごとにDNAメチル化を維持するために必要である。DNAメチルトランスフェラーゼ （DNMT）がなければ、複製機構自体がメチル化されていない娘鎖を生成し、時間の経過とともに受動的な脱メチル化を引き起こす。DNMT1は 、DNA複製中に娘鎖にDNAメチル化パターンをコピーする役割を担う、維持メチルトランスフェラーゼであると考えられている。DNMT1の両コピーを欠損させたマウスモデルは、哺乳類細胞の発生にDNMT1活性が必要であるため、発生後約9日目で致死となる。
DNMT3A とDNMT3Bは 、発生初期にDNAメチル化パターンを確立する新規 メチルトランスフェラーゼであると考えられている。DNMT3L は、他のDNMT3と相同なタンパク質であるが、触媒活性はない。代わりに、DNMT3Lは新規メチルトランスフェラーゼのDNAへの結合能力を高め、その活性を刺激することで、新規メチルトランスフェラーゼを補助する。マウスとラットには、DNMT3Cと呼ばれる3番目の機能的な 新規メチルトランスフェラーゼ酵素があり、これはネズミ上科齧歯類の共通祖先において Dnmt3b のパラログとしてタンデム重複によって進化した。DNMT3Cは、精子形成初期に転移因子のプロモーターのメチル化を触媒し、この活性は転移因子のエピジェネティック抑制と雄の生殖能力に不可欠であることが示されている。[ 74 ] [ 75 ] 新規メチル化にDNMT3BまたはDNMT3Aに依存しているかどうかはまだ不明である。最後に、 DNMT2（TRDMT1） は、すべてのDNAメチルトランスフェラーゼに共通する10個の配列モチーフすべてを含むDNAメチルトランスフェラーゼホモログとして同定されているが、DNMT2（TRDMT1）はDNAをメチル化せず、代わりにアスパラギン酸転移RNAのアンチコドンループのシトシン-38をメチル化する。[ 76 ]
発がん過程 において、一部の腫瘍抑制遺伝子はDNAメチル化によってサイレンシングされるため、DNMTを阻害することでこれらの遺伝子を再発現させる試みがなされてきた。5-アザ-2'-デオキシシチジン（デシタビン ）は、DNA上の共有結合複合体にDNMTを捕捉し、触媒作用のβ脱離段階を阻害することでDNMTを阻害するヌクレオシド類似体であり、その結果、酵素の分解が起こる。しかし、デシタビンが活性を発揮するには、細胞の ゲノム に組み込まれる必要があり、細胞が死滅しない場合は娘細胞に突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、デシタビンは骨髄に毒性があるため、治療域が限られる。これらの欠点から、DNMTのmRNAを分解し 翻訳を 阻害することでDNMTを標的とするアンチセンスRNA療法が開発されてきた。しかし、DNAメチル化によってサイレンシングされた腫瘍抑制遺伝子を再活性化するには、DNMT1のみを標的とするだけで十分かどうかは、現時点では明らかではない。
植物において モデル植物シロイヌナズナ CpG部位 のシトシンヌクレオチドで起こるが、植物ではシトシンはCpG、CpHpG、CpHpH部位でメチル化される可能性がある。ここでHはグアニン以外の任意のヌクレオチドを表す。[ 77 ] シロイヌナズナの DNAは高度にメチル化されており、質量分析 法による解析ではシトシンの14%が修飾されていると推定された。[ 9 ] : その後、ビスルフィットシーケンスデータにより、シロイヌナズナの CG部位の約25%がメチル化されていると推定されたが、これらのレベルはシロイヌナズナの 系統の地理的位置によって異なる（北部の植物は南部の系統よりも高度にメチル化されている）。[ 78 ]
アラビドプシスの 主要なDNAメチルトランスフェラーゼ酵素は、メチル基をDNAに転移して共有結合させる酵素であり、DRM2、MET1、およびCMT3である。DRM2およびMET1タンパク質は、それぞれ哺乳類のメチルトランスフェラーゼDNMT3およびDNMT1と有意な相同性を示すが、CMT3タンパク質は植物界に固有のものである。現在、DNAメチルトランスフェラーゼには2つのクラスがある。1) デノボクラス、すなわちDNA 上に新しいメチル化マークを作成する酵素。2) 維持クラス、すなわちDNA複製後に親鎖のメチル化マークを認識し、新しいメチル化を娘鎖に転移させる酵素。DRM2は、デノボ DNAメチルトランスフェラーゼとして関与している唯一の酵素である。DRM2は、MET1およびCMT3とともに、DNA複製を通してメチル化マークの維持に関与していることも示されている。[ 79 ]
ゲノム全体のDNAメチル化レベルは植物種によって大きく異なり、シロイヌナズナの シトシンは他の植物のシトシンよりもメチル化密度が低い傾向があります。たとえば、Beta vulgaris [ 80 ] [ 81 ] [ 77 ]
細胞がどのようにして新規 DNAメチル化の場所を決定するのかは明らかではないが、いくつかの場所ではRNA誘導DNAメチル化 （RdDM）が関与していることが示唆されている。RdDMでは、ゲノムDNAテンプレートから特定のRNA転写産物が生成され、このRNAは 二本鎖RNA分子と呼ばれる二次構造を形成する。[ 82 ] siRNA ）またはマイクロRNA（miRNA ）経路のいずれかを介して、RNAを生成した元のゲノム位置の新規DNAメチル化を誘導する。[ 82 ] このようなメカニズムは、 RNAウイルス やトランスポゾン に対する細胞防御において重要であると考えられている。これらはどちらも、宿主ゲノムに突然変異を引き起こす可能性のある二本鎖RNAを形成することが多い。ゲノム上の位置をメチル化することで、まだ十分に解明されていないメカニズムによって、それらは停止され、細胞内で活性を失い、ゲノムを突然変異誘発効果から保護します。最近、DNAのメチル化は木本植物の外植片からの胚形成培養の形成の主な決定要因であり、成熟した外植片が植物の体細胞胚形成に反応しにくいことを説明する主なメカニズムであると考えられていることが報告されました（Isah 2016）。
細菌において 原核生物 におけるすべてのメチル化 。一部の原核生物では、これまで知られていた 3 つの DNA メチル化タイプ (N4-メチルシトシン: m4C、5-メチルシトシン: m5C、N6-メチルアデニン: m6A) がすべて存在します。ここでは 6 つの例を示しており、そのうち 2 つは古細菌ドメイン に属し、4 つは細菌ドメイン に属しています。この情報は Blow ら (2016) によるものです。[ 97 ] [ 98 ] アデニン またはシトシンの メチル化は、多くの細菌の 制限修飾系 によって媒介され、ゲノム全体にわたって特定のDNA配列が周期的にメチル化されます。[ 99 ] は 、特定の配列を認識し、その配列内またはその近傍の塩基の1つをメチル化する酵素です。細胞内に導入された外来DNA（この方法でメチル化されていない）は、配列特異的制限酵素 によって分解され、切断されます。細菌のゲノムDNAは、これらの制限酵素によって認識されません。天然DNAのメチル化は、一種の原始的な免疫システムとして機能し、細菌がバクテリオファージ による感染から身を守ることを可能にします。
大腸菌 DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ （Dam）は、制限修飾系に属さない約32 kDaの酵素です。大腸菌 Damの標的認識配列はGATCであり、この配列（G meATC）中のアデニンのN6位でメチル化が起こります。この部位の両側に隣接する3つの塩基対もDNAとDamの結合に影響を与えます。Damは、ミスマッチ修復、DNA複製タイミング、遺伝子発現など、細菌の様々なプロセスにおいて重要な役割を果たしています。DNA複製の結果、大腸菌 ゲノム中のGATC部位の状態は、完全メチル化から半メチル化へと変化します。これは、新たに導入されたDNA鎖に導入されるアデニンがメチル化されていないためです。再メチル化は2～4秒以内に起こり、その間に新たな鎖の複製エラーが修復されます。メチル化の有無は、細胞の修復装置が鋳型鎖と新生鎖を区別するためのマーカーとなります。細菌におけるDam活性の変化は、自然突然変異率の増加をもたらすことが示されている。特定の他のDNA修復酵素も欠損しているdam変異体では細菌の生存能力が低下することから、DNA修復におけるDamの役割がさらに裏付けられる。
DNAの中でヘミメチル化状態をより長く維持する領域の一つが複製起点 であり、そこにはGATC配列が豊富に存在する。これは細菌におけるDNA複製タイミング制御機構の中核をなす。SeqAは複製起点に結合してこれを隔離し、メチル化を阻害する。ヘミメチル化された複製起点は不活性であるため、この機構によってDNA複製は細胞周期ごとに1回に制限される。
例えば大腸菌の 線毛 発現をコードする遺伝子など、特定の遺伝子の発現は、遺伝子オペロンのプロモーター領域にあるGATC部位のメチル化によって制御されている。DNA複製直後の細胞の環境条件によって、Damがプロモーター領域に近い領域または遠い領域のメチル化を阻害されるかどうかが決まる。メチル化パターンが形成されると、DNAが再び複製されるまで、線毛遺伝子の転写はオンまたはオフの状態に固定される。大腸菌 では、これらの線毛オペロンは 尿路感染症の病原性において重要な役割を果たしている。Dam阻害剤は抗生物質として機能する可能性があると提唱されている。
一方、DNAシトシンメチルトランスフェラーゼは、CCAGGおよびCCTGG部位を標的として、C5位のシトシンをメチル化する（C meC(A/T) GG）。もう一つのメチルトランスフェラーゼ酵素であるEcoKIは、AAC(N 6 )GTGCおよびGCAC(N 6 )GTT配列中のアデニンをメチル化する。
Clostridioides difficile では、標的モチーフ CAAAAA の DNA メチル化が、疾患伝播の重要なステップである胞子形成、細胞長、バイオフィルム形成、宿主への定着に影響を与えることが示されています。 [ 100 ]
分子クローニング 分子生物学者が使用する株のほとんどはE. coli K-12の派生株であり、DamとDcmの両方を持っているが、dam-/dcm-（どちらのメチラーゼも活性がない）の市販株もある。実際、dam+/dcm+株から抽出したDNAをdam-/dcm-株に形質転換することで、DNAを脱メチル化することが可能である。これにより、メチル化感受性制限酵素によって認識されない配列を消化するのに役立つだろう。[ 101 ] [ 102 ]
制限酵素 DpnIは 5'-GmeATC-3'部位を認識し、メチル化されたDNAを分解します。このモチーフは非常に短いため、配列中に偶然頻繁に出現します。そのため、研究者にとっての主な用途は、PCR 後の鋳型DNAを分解することです（PCR産物にはメチル化酵素が存在しないため、メチル化は起こりません）。同様に、市販されている一部の制限酵素は、対応する制限部位のメチル化に敏感であるため、前述のように、切断を可能にするためにdam-/dcm-株を通したDNAに対して使用する必要があります。
検出 DNAメチル化は、現在科学研究で使用されている以下の検査法によって検出できます。[ 103 ]
質量分析法 は、DNAメチル化を検出するための高感度かつ信頼性の高い分析手法である。しかしながら、一般的に質量分析法はメチル化部位の配列コンテキストに関する情報を提供しないため、このDNA修飾の機能の研究には限界がある。メチル化特異的PCR（MSP） は、亜硫酸水素ナトリウムとDNAの化学反応に基づいており、CpGジヌクレオチドの非メチル化シトシンをウラシルまたはUpGに変換した後、従来のPCR を行う。[ 104 ] 全ゲノムビスルフィットシーケンス（BS-Seqとも呼ばれる）は、DNAメチル化のハイスループットなゲノムワイド解析法です。これは、前述の亜硫酸水素ナトリウムによるゲノムDNAの変換に基づき、次世代シーケンシングプラットフォーム でシーケンスされます。得られた配列は、参照ゲノムに再アラインメントされ、非メチル化シトシンがウラシルに変換されることによって生じるミスマッチに基づいて、CpGジヌクレオチドのメチル化状態が決定されます。 酵素メチルシーケンス（EM-seq）は、ビスルフィットシーケンスと同様の仕組みですが、シーケンスの前にAPOBEC とTET2 という酵素を使用して、メチル化されていないシトシンをウラシルに脱アミノ化します。EM-seqライブラリは、ビスルフィット処理されたライブラリよりもDNA損傷を受けにくいです。[ 105 ] RRBS としても知られるReduced representation bisulfite sequencing には、いくつかの有効なプロトコルがあります。最初の RRBS プロトコルは RRBS と呼ばれ、メチロームの約 10% を対象としており、参照ゲノムが必要です。その後、ゲノムのより小さな部分をシーケンスでき、サンプルの多重化がより多く可能なプロトコルが登場しました。EpiGBS は、Illumina シーケンスの 1 レーンで 96 サンプルを多重化でき、参照ゲノムが不要になった最初のプロトコルでした。Watson と Crick のリードからの de novo 参照構築により、SNP と SMP の集団スクリーニングが同時に可能になりました。 HELPアッセイは 、制限酵素がメチル化されたCpG DNA部位とメチル化されていないCpG DNA部位を認識して切断する能力の違いに基づいています。 GLAD-PCRアッセイは 、メチル化DNAのみを加水分解する部位特異的メチル指向性DNAエンドヌクレアーゼという新しいタイプの酵素に基づいています。ChIP-on-chip アッセイは、市販の抗体がMeCP2などのDNAメチル化関連タンパク質に結合する能力に基づいています。制限酵素ランドマークゲノムスキャンは 、メチル化CpG部位と非メチル化CpG部位に対する制限酵素の識別に基づく、複雑で現在ではほとんど使用されていないアッセイであり、HELPアッセイと概念的に類似している。メチル化DNA免疫沈降法（MeDIP）は、 クロマチン免疫沈降法 と 同様に、DNAマイクロアレイ （MeDIP-chip）やDNAシーケンシング （MeDIP-seq）などのDNA検出法に用いるためのメチル化DNA断片を分離するために使用される免疫沈降法である。亜硫酸水素塩処理したDNAのパイロシークエンシング 。これは、通常のフォワードプライマーとビオチン化リバースプライマーを用いて目的遺伝子をPCR増幅したアンプリコンのシークエンシングです。パイロシークエンサーは、DNAを変性させ、ユーザーが指定した配列に従って一度に1つのヌクレオチドを混合液に添加することでサンプルを分析します。ミスマッチがある場合は、それが記録され、ミスマッチが存在するDNAの割合が記録されます。これにより、ユーザーはCpGアイランドあたりのメチル化率を知ることができます。DNAアデニンメチルトランスフェラーゼ活性の分子ブレークライトアッセイ – 蛍光色素とクエンチャーで標識されたオリゴヌクレオチド中の完全にメチル化された（アデニンメチル化）GATC部位に対する制限酵素DpnIの特異性を利用したアッセイ。アデニンメチルトランスフェラーゼはオリゴヌクレオチドをメチル化し、DpnIの基質にする。DpnIによるオリゴヌクレオチドの切断により蛍光が増加する。[ 106 ] [ 107 ] メチル感受性サザンブロッティングは HELPアッセイと類似していますが、制限酵素消化を用いて遺伝子特異的なメチル化の違いを調べるためにサザンブロッティング技術を使用します。この技術は、プローブの結合部位付近の局所的なメチル化を評価するために使用されます。 メチルCpG結合タンパク質（MBP）およびメチル結合ドメイン（MBD）のみを含む融合タンパク質は、天然DNAをメチル化画分と非メチル化画分に分離するために使用されます。各画分中の標的の量を定量することで、個々のCpGアイランドのメチル化率を決定できます。アブシジョンベースの検出法を用いることで、FFPE組織において非常に高感度な検出が可能になります。 高分解能融解 分析（HRMまたはHRMA）は、PCR 後の分析技術です。標的DNAは亜硫酸水素ナトリウムで処理され、非メチル化シトシンは化学的にウラシルに変換されますが、メチル化シトシンは保持されます。次に、メチル化テンプレートと非メチル化テンプレートの両方を増幅するように設計されたプライマーを使用してPCR増幅が行われます。この増幅後、高度にメチル化されたDNA配列は、非メチル化テンプレートと比較してより多くのCpGサイトを含み、その結果、異なる融解温度が得られ、これを定量的メチル化検出に使用できます。[ 108 ] [ 109 ] 古代DNAメチル化再構築法は、古代DNAサンプルから高解像度のDNAメチル化を再構築する方法です。この方法は、古代DNAで起こる自然な分解プロセスに基づいています。時間の経過とともに、メチル化されたシトシンはチミンに分解され、メチル化されていないシトシンはウラシルに分解されます。この分解シグナルの非対称性は、ネアンデルタール人 とデニソワ人 の完全なメチル化マップを再構築するために使用されました。[ 110 ] [ 111 ] メチル化感受性単一ヌクレオチドプライマー伸長アッセイ（msSNuPE）は、検出対象のヌクレオチドの5'側にまっすぐアニーリングする内部プライマーを使用する。[ 112 ] Illumina Methylation Assayは、 アレイハイブリダイゼーションを使用して、特定の遺伝子座のDNAメチル化を測定します。亜硫酸水素塩処理されたDNAは、「BeadChip」上のプローブとハイブリダイズされます。標識プローブを使用した単一塩基伸長法を使用して、ターゲット部位のメチル化状態を決定します。[ 113 ] [ 114 ] PacBio SMRTシーケンスは 、PCRフリーDNAシーケンスの一部としてメチル化検出機能を提供します。 Oxford Nanopore TechnologiesのDNAシーケンシングは、DNAがシーケンシング前にPCRで増幅されていない場合、メチル化の検出と同時に行うことも可能です。
差次的メチル化領域 （DMR）は、複数のサンプル（組織、細胞、個体など）間でメチル化状態が異なるゲノム領域であり、遺伝子転写調節に関与する可能性のある機能領域と考えられています。複数の組織間でDMR（T-DMR）を同定することで、ヒト組織間のエピジェネティックな差異を包括的に調査できます。[ 115 ] [ 116 ] 癌 と正常サンプル間のDMR（C-DMR）は、癌における異常なメチル化を示しています。[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ]
QDMR（Quantitative Differentially Methylated Regions）は、シャノンエントロピーを適用してゲノムワイドメチル化プロファイルからメチル化の差を定量化し、DMRを特定する定量的アプローチです。[ 123 ] [ 124 ]
遺伝子セット解析（パスウェイ解析とも呼ばれ、通常は DAVID、GoSeq、GSEA などのツールで実施）は、ハイスループットメチル化データ（MeDIP-seq、MeDIP-ChIP、HELP-seq など）に適用すると深刻なバイアスが生じることが示されており、そのため、発生や分化に関連する遺伝子の過剰メチル化を誤って報告した研究が多数存在します。このバイアスは、サンプルラベルの順列を使用するか、各遺伝子を標的とする CpG プローブ/ CpG サイトの数の違いを制御する統計モデルを使用することで修正できることが示唆されています。[ 125 ]
DNAメチル化マーク DNAメチル化マーク （組織、細胞型、個体などの特定の生物学的状態における特定のメチル化パターンを持つゲノム領域）は、遺伝子転写調節に関与する可能性のある機能領域と考えられています。さまざまなヒト細胞型が同じゲノムを持つ場合でも、これらの細胞は異なるメチロームを持っています。細胞型全体にわたるメチル化マークの体系的な同定と特徴付けは、細胞運命決定の複雑な制御ネットワークを理解するために不可欠です。Hongbo Liu らは、42 種類のヒト組織/細胞にわたる全ゲノムビスルフィットシーケンスメチロームを統合するために、SMART と呼ばれるエントロピーベースのフレームワークを提案し、757,887 個のゲノムセグメントを同定しました。[ 126 ] H3K27ac および転写因子結合部位を介して細胞型特異的に濃縮されていることが明らかになった。特に、細胞型特異的な低メチル化マーカーは、細胞アイデンティティ遺伝子の発現を促進する細胞型特異的なスーパーエンハンサーと関連していることが観察された。このフレームワークは、ヒトゲノムの補完的な機能アノテーションを提供し、細胞型特異的な低メチル化の重要な特徴と機能を解明するのに役立つ。
エントロピーベースの特異的メチル化解析および報告ツール「SMART」は、多数のDNAメチロームを統合して細胞型特異的なメチル化マークをde novoで同定することに重点を置いています。SMARTの最新バージョンは、ゲノム分割による差次的メチル化領域（DMR）のde novo同定、事前定義された関心領域からのDMRの同定、および差次的メチル化CpGサイトの同定という3つの主要機能に重点を置いています。[ 127 ]
体液の識別と検出において DNAメチル化により、1つのアッセイで複数の組織を分析できるだけでなく、抽出したDNAを使用して少量の体液を特定することもできます。通常、DNAメチル化の2つのアプローチは、メチル化感受性制限酵素または亜硫酸水素ナトリウム処理のいずれかです。[ 128 ] シトシン 、グアニンを切断することによって機能します。対照的に、非メチル化シトシンはウラシルに変換され、その過程でメチル化シトシンはメチル化されたままです。特に、メチル化プロファイルは、体液が犯罪現場にいつまたはどのように残されたかについての洞察を提供し、体液の種類を特定し、犯人の年齢、性別、表現型特性を推定することができます。[ 129 ] [ 129 ] [ 112 ]
DNAメチル化は、体液の識別と検出において比較的高い感度を提供する。ある研究では、わずか10ナノグラムのサンプルで良好な結果が得られた。[ 130 ] [ 129 ]
細胞フリーDNAやその他の体液中のDNAメチル化の検出は、近年、リキッドバイオプシー の主要なアプローチの1つとなっています。[ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]
計算による予測 DNAメチル化は、高度なアルゴリズムと方法を用いた計算モデルによっても検出できます。計算モデルは、染色体全体にわたるDNAメチル化のグローバルなプロファイリングを容易にし、多くの場合、生物学的アッセイよりも高速かつ安価に実行できます。このような最新の計算モデルには、Bhasinら[ 134 ] 、 [ 135 ] 、 [ 136 ] [ 137 ]など
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