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H3K27acは、DNA パッケージングタンパク質ヒストン H3に対するエピジェネティック修飾です。これは、ヒストン H3 タンパク質の N 末端位置 27 のリジン残基のアセチル化を示すマークです。
H3K27ac は転写のより高い活性化に関連しているため、活性エンハンサーマークとして定義されます。H3K27ac は転写開始部位(TSS) の近位領域と遠位領域の両方に存在します。
リジンのアセチル化と脱アセチル化
タンパク質は通常、リジン残基でアセチル化され、アセチル化反応はアセチル基供与体としてアセチルコエンザイムAに依存しています。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化では、遺伝子調節の一環として、ヒストンタンパク質はN末端のリジン残基でアセチル化および脱アセチル化されます。通常、これらの反応はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）またはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）活性を持つ酵素によって触媒されますが、HATとHDACはヒストン以外のタンパク質のアセチル化状態も変更することができます。[1]
転写因子、エフェクタータンパク質、分子シャペロン、細胞骨格タンパク質のアセチル化と脱アセチル化による調節は、重要な翻訳後調節機構である[2] 。これらの調節機構は、キナーゼとホスファターゼの作用によるリン酸化と脱リン酸化に類似している。タンパク質のアセチル化状態はタンパク質の活性を変化させるだけでなく、この翻訳後修飾は、リン酸化、メチル化、ユビキチン化、SUMO化などと相互作用して細胞シグナル伝達を動的に制御する可能性があるという最近の示唆がある。[3] [4] [5]
エピジェネティクスの分野では、ヒストンのアセチル化（および脱アセチル化）が遺伝子転写の調節における重要なメカニズムであることが示されています。ただし、翻訳後アセチル化によって調節されるタンパク質はヒストンだけではありません。
命名法
H3K27acはヒストンH3タンパク質サブユニット上のリジン27のアセチル化を示す: [6]
ヒストンの修飾
真核細胞のゲノム DNA は、ヒストンと呼ばれる特殊なタンパク質分子に巻き付いています。DNA のループによって形成される複合体はクロマチンと呼ばれます。クロマチンの基本構造単位はヌクレオソームです。これは、ヒストンのコア オクタマー (H2A、H2B、H3、H4) とリンカー ヒストン、および約 180 塩基対の DNA で構成されています。これらのコア ヒストンには、リジンとアルギニン残基が豊富に含まれています。これらのヒストンのカルボキシル (C) 末端は、ヒストン間相互作用だけでなく、ヒストンと DNA 間の相互作用にも寄与しています。アミノ (N) 末端の荷電テールは、 H3K36me3に見られるような翻訳後修飾の場所です。[7] [8]
エピジェネティックな意味合い
ヒストン修飾複合体またはクロマチンリモデリング複合体によるヒストンテールの翻訳後修飾は細胞によって解釈され、複雑で組み合わせた転写出力につながります。ヒストンコードは、特定の領域内のヒストン間の複雑な相互作用によって遺伝子の発現を指示すると考えられています。[9]ヒストンの現在の理解と解釈は、2つの大規模プロジェクト、ENCODEとエピゲノムロードマップに由来しています。[10]エピゲノム研究の目的は、ゲノム全体のエピジェネティックな変化を調査することでした。これにより、異なるタンパク質またはヒストン修飾の相互作用をグループ化することでゲノム領域を定義するクロマチン状態が生まれました。ショウジョウバエ細胞でのクロマチン状態は、ゲノム内のタンパク質の結合場所を見ることで調査されました。ChIPシーケンシングの使用により、異なるバンドで特徴付けられるゲノム内の領域が明らかになりました。[11]ショウジョウバエでも様々な発達段階がプロファイリングされ、ヒストン修飾の関連性に重点が置かれました。[12]得られたデータを調べた結果、ヒストン修飾に基づいたクロマチン状態の定義が生まれました。[13]
ヒトゲノムはクロマチン状態で注釈付けされました。これらの注釈付き状態は、基礎となるゲノム配列から独立してゲノムを注釈付ける新しい方法として使用できます。DNA配列からのこの独立性は、ヒストン修飾のエピジェネティックな性質を強化します。クロマチン状態は、エンハンサーなどの定義された配列を持たない制御要素を識別するのにも役立ちます。この追加レベルの注釈により、細胞特異的な遺伝子制御をより深く理解できます。[14]
H3K4me1によるポイズニング
H3K27acとH3K27me3の修飾はヒストンテールの同じ位置にあるため、互いに拮抗する。[15] H3K27acは、すべてのエンハンサーを含む別のエンハンサーマークH3K4me1から減算して、活性エンハンサーとポーズエンハンサーを見つけるためによく使用される。[16]
遺伝子の上方制御
アセチル化は通常、遺伝子の上方制御と関連しています。これは、活性エンハンサー マークである H3K27ac の場合です。これは、遺伝子の遠位領域と近位領域に存在します。これは、転写開始部位(TSS) に多く含まれています。H3K27ac はH3K27me3と同じ位置にあり、拮抗的に相互作用します。
アルツハイマー病
H3K27acは、タウやアミロイド神経病理学を含むアルツハイマー病に関与する遺伝子の制御領域に豊富に存在します。 [17]
方法
ヒストンマークのアセチル化はさまざまな方法で検出できます。
1. クロマチン免疫沈降シーケンシング（ChIPシーケンシング）は、標的タンパク質に結合して免疫沈降されたDNA濃縮量を測定する。この方法は最適化に優れており、細胞内で起こるDNA-タンパク質結合を明らかにするために生体内で使用されている。ChIP-Seqは、ゲノム領域に沿ったさまざまなヒストン修飾のさまざまなDNA断片を識別し、定量化するために使用できる。[18]
2. ミクロコッカスヌクレアーゼシークエンシング（MNase-seq）は、適切に配置されたヌクレオソームが結合した領域を調べるために使用されます。ミクロコッカスヌクレアーゼ酵素の使用は、ヌクレオソームの位置を特定するために使用されます。適切に配置されたヌクレオソームは、配列が濃縮されていることが見られます。[19]
3. トランスポザーゼアクセス可能クロマチンシーケンシングアッセイ（ATAC-seq）は、ヌクレオソームのない領域（オープンクロマチン）を調べるために使用されます。これは、ヌクレオソームの局在を強調するために、過剰に活性化したTn5トランスポゾンを使用します。[20] [21] [22]
参照
参考文献
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