MECP2 メチルCpG結合タンパク質2 ）は、MECP2タンパク質 をコードする遺伝子 [ 5 ]です [ 6 ] 。MECP2は神経細胞 の正常な機能に不可欠であると考えられています。このタンパク質は、高レベルで存在する成熟神経細胞にとって特に重要であるようです。MECP2タンパク質は、他のいくつかの遺伝子をオフにする（「抑制」または「サイレンシング 」する）ことに関与していると考えられます。これにより、必要のないときに遺伝子がタンパク質を作るのを防ぎます。最近の研究では、MECP2が他の遺伝子を活性化することもできることが示されています[7]。MECP2遺伝子 は 、 X の 長腕（q）のバンド28（「Xq28」）の152,808,110番目 から152,878,611番目の塩基対に位置しています。
MECP2はDNAメチル化の重要な読み取り因子です。そのメチルCpG結合（MBD）ドメインは5-mC 領域を認識して結合します。MECP2はX連鎖遺伝子であり、X染色体不活化 の対象となります。MECP2遺伝子の変異は、進行性の神経発達障害であり、女性における認知障害の最も一般的な原因の1つであるレット症候群のほとんどの原因です。 [ 8 ] [ 9 ]
作用機序 MeCP2タンパク質は、メチル化 されたDNA に結合します。MeCP2タンパク質はその後、他のタンパク質と相互作用して複合体を形成し、遺伝子の発現を抑制します。MeCP2は、特定のDNA配列「 CpG 」においてシトシン（C）に化学的変化が生じたゲノム上の部位に結合することを好みます。これは DNAメチル化 の一種です。多くの遺伝子にはCpGアイランド があり、これは遺伝子の開始付近に頻繁に存在します。これらのアイランドはメチル化されていないため、ほとんどの場合、MECP2は結合しません。一部の遺伝子の発現 は、CpGアイランドのメチル化によって制御されている可能性があり、MECP2はこれらの遺伝子の一部において役割を果たしている可能性があります。研究者たちはまだMeCP2タンパク質が標的とする遺伝子を特定していませんが、そのような遺伝子は中枢神経系の正常な機能にとって重要であると考えられます。しかし、ニューロンにおけるMECP2結合部位の最初の大規模マッピングでは、結合部位のわずか6%がCpGアイランドにあり、MECP2結合プロモーターの63%が活性的に発現しており、高度にメチル化されているのはわずか6%であることがわかり、MECP2の主な機能はメチル化プロモーターのサイレンシング以外の何かであることが示唆された。[ 12 ]
MeCP2は結合すると、クロマチン 構造を凝縮し、ヒストン脱アセチル化酵素 （HDAC）と複合体を形成したり、転写因子を 直接阻害したりします。最近の研究では、MeCP2が転写因子CREB1 をリクルートすることで転写活性化因子としても機能する可能性があることが示されています。これは予想外の発見であり、MeCP2が遺伝子発現において潜在的に二重の役割を果たす重要な転写調節因子であることを示唆しています。実際、MeCP2によって調節される遺伝子の大部分は、抑制されるのではなく活性化されるようです。[ 7 ] [ 10 ] [ 13 ] MeCP2は、 UBE3A DLX5 [ 14 ]
Mecp2+/-神経幹細胞 における MECP2 の発現低下は、老化 の増加、増殖能力の低下、および修復されないDNA 損傷 の蓄積を引き起こします。[ 15 ] [ 15 ] MECP2 の発現低下はDNA 修復 能力の低下を引き起こし、これが神経機能の低下に寄与している可能性が高いと結論付けられました。[ 15 ]
構造 MECP2はメチルCpG結合ドメインタンパク質（MBD）ファミリーの一員ですが、このグループとは一線を画す独自の特性を持っています。MECP2には2つの機能ドメインがあります。
85個のアミノ酸 からなるメチルシトシン 結合ドメイン（MBD） ；および104個のアミノ酸からなる転写抑制ドメイン（TRD） MBDドメインはくさび形を形成し、DNA鎖上のメチル化されたCpG部位に結合します。次にTRD領域がSIN3Aと反応してヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）をリクルートします。[ 16 ] [ 17 ]
疾患における役割 MECP2の疾患における役割は、主にレット症候群 のようにMECP2 遺伝子の機能喪失（発現低下）またはMECP2重複症候群 のように機能獲得（過剰発現）のいずれかに関連しています。多くの変異がMECP2遺伝子の発現喪失と関連しており、レット症候群患者で同定されています。これらの変異には、単一DNA塩基対 の変化（SNP ）、 MECP2 遺伝子におけるDNAの挿入または欠失、および遺伝子情報がタンパク質に処理される方法に影響を与える変化（RNAスプライシング ）が含まれます。遺伝子の変異はMeCP2タンパク質の構造を変化させるか、タンパク質の量を減少させます。その結果、タンパク質はDNAに結合したり、他の遺伝子のオン/オフを切り替えたりすることができなくなります。通常MeCP2によって抑制されている遺伝子は、その産物が必要ないときに活性のままになります。通常MeCP2によって活性化されている他の遺伝子は不活性のままになり、遺伝子産物が不足します。この欠陥はおそらく神経細胞の正常な機能を阻害し、レット症候群の兆候と症状を引き起こします。
レット症候群は 主に女児に見られ、その有病率は 約1万人に1人です。正常な核型を持つ男児胎児がこの疾患に罹患した場合、満期まで生存することはまれで、生存したとしても通常は出生後まもなく死亡します。患者は、疾患の兆候を見つけるのが非常に困難な状態で生まれますが、約6か月から1年半後に、言語機能と運動機能が低下し始めます。その後、発作 、成長遅延、認知機能障害、運動機能障害が続きます。[ 18 ] X連鎖 であり、疾患の原因となる対立遺伝子は優性 です。女性に多く見られることから、男性の致死性、または父親のX染色体による優性伝達と関連付けられています。しかし、まれに男性もレット症候群に罹患することがあります。[ 19 ]
MECP2 遺伝子の変異は、中枢神経系に影響を与える他のいくつかの疾患を持つ人々でも確認されています。たとえば、MECP2 変異は、中等度から重度のX連鎖性知的障害のいくつかの症例に関連しています。この遺伝子の変異は、幼児期までしか生きられない重度の脳機能障害（新生児脳症 ）の男性にも見つかっています。さらに、レット症候群とアンジェルマン症候群 （知的障害、運動障害、不適切な笑いと興奮を特徴とする状態）の両方の特徴を持つ数人の人々にMECP2 遺伝子の変異があります。最後に、MECP2 変異または遺伝子活性の変化は、自閉症 （コミュニケーションと社会的相互作用に影響を与える発達障害）のいくつかの症例で報告されています。[ 20 ]
最近の研究では、全身性エリテマトーデス （SLE）患者のMeCP2遺伝子の遺伝子多型が報告されている。 [ 21 ]
MECP2の遺伝子欠損は、大脳皮質 と海馬 へのノルアドレナリン神経支配の唯一の供給源である青斑核 の細胞の特性を変化させることが確認されている。[ 22 ]
研究者らは、「これらのニューロンは脳幹と前脳全体におけるノルアドレナリンの重要な供給源であり、レット症候群で障害される呼吸や認知などの多様な機能の調節に関与しているため、青斑核はMECP2の喪失が中枢神経系の機能障害を引き起こす重要な部位であると仮説を立てている」と結論付けている。[ 22 ]
インタラクティブな経路マップ 下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、関連する記事をご覧いただけます。 [ §1 ]
幼少期のストレス MeCP2は幼少期のストレスに対する反応を監視します。幼少期のストレスは、視床下部室傍核におけるMeCP2タンパク質の過剰リン酸化と相関しています。 [ 32 ]
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