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| エイリアス | PDK4、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602527; MGI : 1351481;ホモロジーン: 129720;ジーンカード：PDK4; OMA :PDK4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアのピルビン酸脱水素酵素リポアミドキナーゼアイソザイム4（PDK4）は、ヒトではPDK4遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6]これは、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼのアイソザイム をコードします。
この遺伝子はPDK/BCKDKタンパク質キナーゼファミリーのメンバーであり、ヒスチジンキナーゼドメインを持つミトコンドリアタンパク質をコードしています。このタンパク質はミトコンドリアのマトリックスに位置し、サブユニットの1つをリン酸化することでピルビン酸脱水素酵素複合体を阻害し、グルコースとアミノ酸の酸化から生成されるピルビン酸のアセチルCoAへの変換を減少させ、グルコース代謝の調節に寄与します。この遺伝子の発現は、グルココルチコイド、レチノイン酸、インスリンによって調節されます。[6] PDK4は冬眠 中に増加し、クエン酸回路に入りATPに変換されるアセチルCoAへの変換を減少させることで、代謝を低下させ、グルコースを節約するのに役立ちます。[7]
構造
PDK4遺伝子によってコードされる成熟タンパク質は、その配列中に294個のアミノ酸を含む。活性タンパク質を形成するために、2つのポリペプチド鎖が集まって開いた構造を形成する。[6]具体的には、2つのサブユニットが集まってヌクレオチド結合ポケットを形成し、このポケットは阻害剤の標的となることが最も多い。[8]
関数
ピルビン酸脱水素酵素 (PDH) 複合体は、一般的な代謝において中心的な役割を果たすため、厳密に制御されなければなりません。複合体内の E1 成分には、リン酸化部位となる 3 つのセリン残基があり、このリン酸化により複合体は不活性化されます。ヒトでは、これら 3 つの部位をリン酸化することが示されているピルビン酸脱水素酵素キナーゼの4 つのアイソザイム( PDK1、PDK2、PDK3、PDK4) があります。PDK4 は、部位 1 と部位 2 しかリン酸化できないため、触媒イベントあたりのリン酸基の取り込み量は多くありません。PDK4 のリン酸化率は、PDK1 より低く、PDK3 と同等で、PDK2 より高くなります。チアミンピロリン酸(TPP)補酵素が結合すると、4 つのアイソザイムすべてのリン酸化率が大幅に影響を受けます。部位 1 が最も影響を受け、率が大幅に低下します。ただし、PDK4 の全体的な活性は影響を受けません。[9]
規制
ピルビン酸脱水素酵素ファミリーは、中心代謝経路の重要なステップの主な調節因子として、転写因子Sp1やCCAAT ボックス結合因子 (CBF) など、無数の因子によって厳密に調節されています。レチノイン酸は、レチノイン酸受容体ファミリーのメンバーがPDK4プロモーターのレチノイン酸応答要素 (RARE) に転写コアクチベーターをリクルートできるようにすることで、 PDK4転写を促進します。転写は、トリコスタチン A (TSA)を使用して阻害性ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することによっても増加します。 [10]グリセロール生合成経路を活性化することが知られているチアゾリジンジオンのロシグリタゾンは、白色脂肪組織でPDK4 mRNA の転写を増加させますが、肝臓や筋肉組織では増加しません。[11]ファルネソイド X 受容体(FXR) は、 PDK4 の発現を増加させ、PDH 複合体を不活性化することで解糖を抑制し、脂肪酸酸化を促進します。 [12]インスリン などの他の因子は、 PDK2とPDK4のmRNA転写の両方を直接ダウンレギュレーションします。これは、提案されているホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）依存性経路を介して行われます。実際、細胞がmRNA発現を増加させるためにデキサメタゾンにさらされても、インスリンはこの効果を阻害します。[13]ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体も発現を制御します。PPARアルファとデルタはPDK4 mRNAをアップレギュレーションすることがわかりましたが、PPARガンマ活性化は発現をダウンレギュレーションしました。[14]
臨床的意義
PDK4はさまざまな臨床症状に関連しています。短期間の絶食はPDK4の転写を約10倍増加させます。[15]再摂食すると、驚くべきことにPDK4の転写はさらに増加し、絶食開始前の約50倍になりました。[16]この効果は長期的にも見られます。PDK4は2型糖尿病の骨格筋で過剰発現し、グルコースの利用障害を引き起こします。[17]肥満後の患者では、グルコースの取り込みの増加に伴いPDK4 mRNAの発現が大幅に減少します。これはインスリンによるPDK4のダウンレギュレーションによるものと考えられます。これは、遊離脂肪酸の利用可能性の低下がPDH複合体の調節によってグルコース代謝に影響を与えるという概念を裏付けています。[18] 実際、インスリン抵抗性のある人ではPDK mRNAの不十分なダウンレギュレーションがPDK発現の増加を引き起こし、グルコース酸化障害とそれに続く脂肪酸酸化の増加につながる可能性があることが示されています。[19]
運動は、この遺伝子にも変化を引き起こすことが示されており、一時的な変化は、多くの運動セッションを通じて累積的な影響を及ぼす可能性がある。PDK4のmRNAは、 PPARGC1Aとともに、運動後に両方のタイプの筋肉組織で増加する。[20] [21]
これらの代謝効果は他の状態でも見られます。低酸素症はERRガンマ機構を介してPDK4遺伝子発現を誘導することが示されている。[22] 逆に、心不全時には心筋組織でPDK4の発現が低下します。 [23]
癌
この遺伝子の普遍的な役割は、癌を含むさまざまな疾患病理に関与している可能性がある。代謝物の1つである酪酸は、PDK4遺伝子周辺のヒストンの過剰アセチル化を誘導する。これはPDK4 mRNAの転写レベルの増加と関連しており、それによって結腸癌細胞におけるPDK4のダウンレギュレーションを逆転させる。ヒト結腸癌細胞では、PDH複合体を標的とし不活性化することで代謝速度を制限し、グルタミン代謝を調節し、それによって細胞増殖を部分的に阻害する。[24]しかし、PDK4はCREB - RHEB - mTORC1シグナル伝達カスケードという別の経路を介して腫瘍形成と増殖を促進することも示されている。[25]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。
参考文献
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さらに読む
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