Loading article…
遺伝子サイレンシングとは、特定の遺伝子の発現を防ぐために細胞内の遺伝子発現を調節することです。[1] [2]遺伝子サイレンシングは転写または翻訳のいずれの段階でも発生する可能性があり、研究でよく使用されます。[1] [2]特に、遺伝子をサイレンシングするために使用される方法は、がんや感染症、神経変性疾患などの他の疾患と闘うための治療薬の製造にますます使用されています。
遺伝子サイレンシングは、遺伝子ノックダウンと同じものと考えられることが多い。[3] [ 4]遺伝子がサイレンシングされると、その発現は減少する。 [3] [4]対照的に、遺伝子がノックアウトされると、その遺伝子は生物のゲノムから完全に消去され、したがって発現しなくなる。[3] [4]遺伝子サイレンシングは、 RNAi、CRISPR、siRNAなどの遺伝子サイレンシングに使用される方法は、通常、遺伝子の発現を少なくとも70％減少させるが、遺伝子を排除するわけではないため、遺伝子ノックダウンメカニズムと見なされる[引用が必要] 。遺伝子サイレンシングを使用する方法は、動物モデルの生存に必要であり、除去できない必須遺伝子を研究者が研究できるため、遺伝子ノックアウトよりも優れていると考えられることが多い[引用が必要]。さらに、疾患は一般に発現が低下した遺伝子と関連しているため、疾患の発症に関するより完全な見解を提供する。[3]
種類
転写
- ゲノムインプリンティング
- パラミューテーション
- トランスポゾンサイレンシング（またはヒストン修飾）
- 遺伝子導入サイレンシング
- 位置効果
- RNA誘導DNAメチル化
転写後
減数分裂
- トランスベクション
- 不対合DNAの減数分裂サイレンシング
研究方法
アンチセンスオリゴヌクレオチド
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1978年にポール・ザメクニックとメアリー・スティーブンソンによって発見されました。 [5] オリゴヌクレオチドは短い核酸断片で、細胞に加えられると相補的な標的mRNA分子に結合します。[5] [6]これらの分子は一本鎖DNAまたはRNAで構成され、一般的に13～25ヌクレオチドの長さです。[6] [7]アンチセンスオリゴヌクレオチドは、 RNase H依存性メカニズムを使用するか、立体障害性メカニズムを使用するかの2つの方法で遺伝子発現に影響を与えます。 [6] [7] RNase H依存性オリゴヌクレオチドは標的mRNA分子を分解しますが、立体障害性オリゴヌクレオチドはmRNA分子の翻訳を防ぎます。[6] [7]アンチセンス薬の大部分はRNase H依存性メカニズムを介して機能し、RNase HはDNA/RNAヘテロ二本鎖のRNA鎖を加水分解します。[6] [7]発現。[6]
リボザイム
リボザイムは、遺伝子発現を阻害するために使用される触媒RNA分子である。これらの分子は、 mRNA分子を切断することで機能し、本質的にはそれらを生成した遺伝子をサイレンシングする。シドニー・アルトマンとトーマス・チェックは、 1989年に初めて触媒RNA分子、RNase PおよびグループIIイントロンリボザイムを発見し、その発見によりノーベル賞を受賞した。[8] [9]ハンマーヘッド、ヘアピン、肝炎デルタウイルス、グループI、グループII、およびRNase Pリボザイムを含むいくつかのタイプのリボザイムモチーフが存在する。ハンマーヘッド、ヘアピン、および肝炎デルタウイルス（HDV）リボザイムモチーフは、一般にウイルスまたはウイロイドRNAに見られる。[8]これらのモチーフは、mRNA分子上の特定のホスホジエステル結合を自己切断することができる。[8]下等真核生物といくつかの細菌はグループIおよびグループIIリボザイムを含む。[8]これらのモチーフは、リン酸ジエステル結合を切断して結合することで自己スプライシングを行うことができます。[8] 最後のリボザイムモチーフであるRNase Pリボザイムは大腸菌に存在し、タンパク質補因子に結合するといくつかのtRNA前駆体のリン酸ジエステル結合を切断する能力があることが知られています。[8]
リボザイムが使用する一般的な触媒機構は、タンパク質リボヌクレアーゼが使用する機構と類似している。[10]これらの触媒RNA分子は特定の部位に結合し、RNA骨格の隣接するリン酸を2'酸素で攻撃する。この2'酸素は求核剤として作用し、2'3'環状リン酸と5'ヒドロキシル末端を持つ切断産物が形成される。[10]この触媒機構は、標的mRNA分子の配列特異的切断を行うために科学者によってますます使用されている。さらに、リボザイムを使用して、疾患の原因となる遺伝子をサイレンシングする遺伝子サイレンシング治療薬を製造する試みも行われている。[11]
RNA干渉
RNA干渉（RNAi）は、細胞が遺伝子発現を制御するために使用する自然なプロセスです。これは、アンドリュー・ファイアーとクレイグ・メロによって1998年に発見され、2人は2006年にその発見によりノーベル賞を受賞しました。[12]遺伝子をサイレンシングするプロセスは、まず二本鎖RNA（dsRNA）分子が細胞内に侵入し、RNAi経路をトリガーすることから始まります。 [ 12 ]次に、二本鎖分子はダイサーと呼ばれる酵素によって小さな二本鎖断片に切断されます。 [12] これらの小さな断片には、低分子干渉RNA（siRNA）やマイクロRNA（miRNA）が含まれており、長さは約21～23ヌクレオチドです。[12] [13]断片は、RNA誘導サイレンシング複合体と呼ばれるマルチサブユニットタンパク質に統合され、 RNAi経路の必須コンポーネントであるアルゴノートタンパク質が含まれます。 [ 12 ] [13]分子の1つの鎖は「ガイド」鎖と呼ばれ、RISCに結合し、「パッセンジャー」鎖として知られるもう1つの鎖は分解されます。 [12] [13] RISCに結合したままの断片のガイドまたはアンチセンス鎖は、標的mRNA分子の配列特異的サイレンシングを指示します。[13]遺伝子は、標的mRNA分子のエンドヌクレアーゼ切断を引き起こすsiRNA分子、またはmRNA分子の翻訳を抑制するmiRNA分子によってサイレンシングされます。[13] mRNA分子の切断または翻訳抑制により、それらを形成する遺伝子は本質的に不活性になります。[12] RNAiは、 RNAウイルスなどの侵入者に対する細胞防御機構として、または細胞DNA内のトランスポゾンの増殖と戦うために進化したと考えられています。 [12] RNAウイルスとトランスポゾンはどちらも二本鎖RNAとして存在し、RNAiの活性化につながる可能性があります。[12]現在、siRNAは特定の遺伝子発現を抑制し、遺伝子の機能を評価するために広く使用されています。このアプローチを利用している企業には、 Alnylam、Sanofi、[14] Arrowhead、Discerna、[ 15] Persomics、[16]などが あります。
3つの主要な非翻訳領域とマイクロRNA
メッセンジャーRNA （mRNA）の3つの主要な非翻訳領域（3'UTR）には、転写後に遺伝子サイレンシングを引き起こす調節配列が含まれていることがよくあります。このような3'-UTRには、マイクロRNA（miRNA）と調節タンパク質の両方の結合部位が含まれていることがよくあります。3'-UTR内の特定の部位に結合することで、多数の特定のmiRNAが、 RNA干渉に似たメカニズムを使用して、翻訳を阻害するか、転写産物を直接分解することで、特定の標的mRNAの遺伝子発現を低下させます（MicroRNAを参照）。3'-UTRには、mRNAの発現を阻害するリプレッサータンパク質に結合するサイレンサー領域もある場合があります。[要出典]
3'-UTR には、多くの場合、マイクロ RNA 応答エレメント (MRE)が含まれています。MRE は、miRNA が結合して遺伝子サイレンシングを引き起こす配列です。これらは、3'-UTR 内でよく見られるモチーフです。3'-UTR 内のすべての調節モチーフ (サイレンサー領域を含む) のうち、MRE はモチーフの約半分を占めています。[引用が必要]
2014年現在、miRNA配列と注釈のアーカイブであるmiRBaseウェブサイト[17]には、233生物種における28,645のエントリが掲載されている。このうち、1,881のmiRNAは注釈付きのヒトmiRNA遺伝子座にあった。miRNAはそれぞれ平均約400の標的mRNAを持つと予測された（数百の遺伝子の遺伝子サイレンシングを引き起こす）。[18] Freidmanら[18]は、ヒトmRNA 3'UTR内の45,000を超えるmiRNA標的部位がバックグラウンドレベルを超えて保存されており、ヒトタンパク質コード遺伝子の60％以上がmiRNAとのペアリングを維持するために選択圧を受けていると推定している。[要出典]
直接的な実験では、単一のmiRNAが数百のユニークなmRNAの安定性を低下させる可能性があることが示されています。[19]他の実験では、単一のmiRNAが数百のタンパク質の生成を抑制する可能性があるが、この抑制は比較的軽度（2倍未満）であることが示されています。[20] [21]
miRNAによる遺伝子発現の調節異常の影響は癌において重要であると思われる。[22]例えば、消化器癌では、9つのmiRNAがエピジェネティックに変化し、DNA修復酵素のダウンレギュレーションに効果的であることが確認されている。[23]
miRNAによる遺伝子発現の調節異常の影響は、統合失調症、双極性障害、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害などの神経精神疾患においても重要であると考えられる。 [24] [25] [26]
アプリケーション
医学研究
遺伝子サイレンシング技術は、疾患に関連する遺伝子を研究する研究者によって広く使用されています。これらの疾患には、がん、感染症、呼吸器疾患、神経変性疾患が含まれます。遺伝子サイレンシングは現在、合成致死、ハイスループットスクリーニング、小型RNAiスクリーニングなどの創薬活動にも使用されています。[要出典]
癌
RNA干渉は、いくつかの癌に関連する遺伝子をサイレンシングするために使用されています。慢性骨髄性白血病（CML）のin vitro研究では、siRNAを使用して、薬剤グリベック（イマチニブ）が癌細胞に結合するのを防ぐ融合タンパク質BCR-ABLを切断しました。[27]融合タンパク質を切断すると、細胞の薬剤に対する感受性が高まり、体中に広がる変異した造血細胞の量が減少しました。 [27] RNA干渉は、特定の変異体を標的にするためにも使用できます。たとえば、siRNAは、単一の点変異を含む腫瘍抑制因子p53分子に特異的に結合してそれを破壊することができましたが、野生型の抑制因子はそのまま残しました。[28]
がん細胞の増加につながる有糸分裂経路に関与する受容体も、siRNA分子の標的となっている。乳がんの増殖に関連するケモカイン受容体ケモカイン受容体4（CXCR4）は、がん細胞で一般的に観察される分裂回数を減少させるsiRNA分子によって切断された。[29]研究者らはまた、がん関連遺伝子の発現を選択的に制御するためにsiRNAを使用している。クラステリンやサービビンなどの抗アポトーシスタンパク質は、がん細胞でよく発現している。[30] [31]クラステリンおよびサービビンを標的とするsiRNAは、抗アポトーシスタンパク質の数を減らし、がん細胞の化学療法に対する感受性を高めるために使用された。[30] [31]がん治療におけるsiRNA分子の潜在的使用を研究するために、 in vivo研究もますます利用されている。例えば、大腸腺癌細胞を移植したマウスは、癌細胞内のB-カテニンを標的としたsiRNAで前処理すると、より長く生存することがわかりました。 [32]
感染症
ウイルス
ウイルスが複製したり細胞に侵入したりするために必要な、またはウイルスのライフサイクルで重要な役割を果たすウイルス遺伝子と宿主遺伝子は、多くの場合、抗ウイルス療法の標的となります。 RNAiは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）や肝炎など、いくつかのウイルス性疾患の遺伝子を標的とするために使用されてきました。[33] [34]特に、siRNAは主要なHIV受容体ケモカイン受容体5（CCR5）をサイレンシングするために使用されました。[35]これにより、ウイルスがヒト末梢血リンパ球や主要な造血幹細胞に侵入するのを防ぎました。[35] [36]同様の技術が、B型肝炎およびC型肝炎に感染した細胞で検出可能なウイルスの量を減らすために使用されました。 B型肝炎では、siRNAサイレンシングがB型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とし、ウイルス成分の数の減少をもたらしました。[37]さらに、C型肝炎に使用されるsiRNA技術は、細胞内のウイルス量を98％減少させることができました。[38] [39]
RNA干渉は、20年以上にわたって植物のウイルス病を制御するために商業的に使用されてきた（植物病害抵抗性を参照）。1986年から1990年にかけて、RNAiが発見される前に、植物ウイルスに対する「コートタンパク質を介した抵抗性」の例が複数発表された。[40] 1993年、タバコエッチウイルスの研究で、宿主生物が特定のウイルスまたはmRNA配列を分解対象とできること、そしてこの活動が遺伝子組み換え植物におけるウイルス抵抗性の例の背後にあるメカニズムであることが初めて実証された。[41] [42]小さな干渉RNA（RNA介在遺伝子サイレンシングの特異性決定因子）の発見も、植物におけるウイルス誘導性の転写後遺伝子サイレンシングを利用した。[43] 1994年までに、3つの異なるウイルスのコートタンパク質遺伝子を発現する遺伝子組み換えカボチャ品種が生成され、現在も商業的に使用されている、現場で検証された多重ウイルス抵抗性を持つカボチャハイブリッドがもたらされた。ジャガイモ葉巻病ウイルスに対する耐性を付与するウイルスレプリカーゼ配列を発現するジャガイモの系統は、NewLeaf YおよびNewLeaf Plusという商標名で販売され、マクドナルド社が遺伝子組み換えジャガイモを購入しないことを決定し、モンサント社がネイチャーマークジャガイモ事業の閉鎖を決定するまで、1999年から2001年にかけて商業生産で広く受け入れられました。[44] 遺伝子サイレンシングによるウイルス耐性のよく引用される別の例としてはパパイヤがあり、ハワイのパパイヤ産業は、大企業ではなく大学の研究者によって生産およびライセンスされたウイルス耐性遺伝子組み換えパパイヤによって救われました。[45] これらのパパイヤは現在も使用され続けていますが、世間の大きな抗議がないわけではありません。[46] [47]これは、遺伝子サイレンシングの医療用途ではあまり目立ちません。
遺伝子サイレンシング技術は、ヒトパピローマウイルス、ウエストナイルウイルス、チューレーンウイルスなどの他のウイルスを標的とするためにも使用されています。ヒトパピローマウイルスに感染した患者から採取した腫瘍サンプルのE6遺伝子が標的とされ、感染細胞でアポトーシスを引き起こすことがわかりました。 [48]ウエストナイルウイルスを標的とするプラスミドsiRNA発現ベクターも、細胞株でのウイルスの複製を防ぐことができました。[49]さらに、siRNAは、構造遺伝子と非構造遺伝子の両方を標的とすることで、カリシウイルス科に属するチューレーンウイルスの複製を防ぐのに効果的であることがわかりました。 [50] NTPase遺伝子を標的とすることで、感染4時間前にsiRNAを1回投与すると、感染後48時間チューレーンウイルスの複製が制御され、ウイルス力価が最大2.6対数減少することが示されています。[50] チューレーンウイルスは種特異的であり、人間には影響を及ぼさないが、米国における急性胃腸炎および食中毒の発生の最も一般的な原因であるヒトノロウイルスと密接に関連していることが示されている。 [51]ヒトノロウイルスは実験室で研究するのが難しいことで有名であるが、チューレーンウイルスは、ヒトノロウイルスによって引き起こされる病気の治療に使用できる治療法の開発という臨床目標のために、このウイルスファミリーを研究するためのモデルを提供している。[要出典]
細菌
ウイルスとは異なり、細菌はsiRNAによるサイレンシングの影響を受けにくい。[52]これは主に細菌の複製方法による。細菌は宿主細胞の外で複製し、RNAiが機能するために必要な機構を持っていない。[52]しかし、感染によって引き起こされる免疫反応に関与する宿主遺伝子を標的とするか、細菌の細胞への侵入を媒介する宿主遺伝子を標的とすることにより、siRNAで細菌感染を抑制することは可能である。[52] [53]例えば、siRNAは、リポ多糖（LPS）で処理したマウスの細胞で発現する炎症性サイトカインの量を減らすために使用された。[52] [54]炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNFα）の発現が減少すると、LPS処理マウスが感じる敗血症性ショックが軽減した。[54]さらに、siRNAは、カベオリン-2（CAV2）遺伝子をノックダウンすることで、細菌である緑膿菌がマウスの肺上皮細胞に侵入するのを防ぐために使用されました。 [55]このように、細菌はsiRNAメカニズムによって直接標的にすることはできませんが、細菌感染に関与する成分が標的とされている場合、細菌はsiRNAの影響を受ける可能性があります。[要出典]
呼吸器疾患
リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、そして最近ではRNAiが、喘息に関与するmRNA分子を標的とするために使用されている。[53] [56]これらの実験は、siRNAが慢性閉塞性肺疾患（COPD）や嚢胞性線維症などの他の呼吸器疾患と戦うために使用できる可能性があることを示唆している。[53] COPDは杯細胞 過形成と粘液 過剰分泌を特徴とする。[57] NCI-H292ヒト気道上皮細胞において、形質転換成長因子（TGF）-αがsiRNAによって標的とされた場合、粘液分泌が減少することが判明した。[58]粘液過剰分泌に加えて、慢性炎症と肺組織の損傷は、COPDと喘息の特徴である。形質転換成長因子TGF-βは、これらの症状に役割を果たしていると考えられている。[59] [60]その結果、インターフェロン（IFN）-γを使用してTGF-βをノックダウンすると、肺組織の損傷と瘢痕化によって引き起こされる肺線維症が改善されました。[61] [62]
神経変性疾患
ハンチントン病
ハンチントン病（HD）は、ハンチンチン遺伝子の変異によってCAGリピートが過剰になることで発症します。[63]この遺伝子は、アミノ末端付近にポリグルタミンリピートを持つ変異ハンチンチンタンパク質を形成します。[64]この病気は不治であり、運動、認知、行動の障害を引き起こすことが知られています。[65]研究者は、HDの潜在的な治療法として遺伝子サイレンシングに注目してきました。[要出典]
遺伝子サイレンシングは、変異ハンチンチンタンパク質を標的とすることで HD の治療に使用できます。変異ハンチンチンタンパク質は、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドを使用した対立遺伝子特異的な遺伝子サイレンシングによって標的とされています。この方法では、HD 患者は変異ハンチンチン対立遺伝子に関連する共通の SNP を共有していることが判明しているため、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、DNA 配列の 1 塩基の変化である一塩基多型 (SNP) を標的とします。3 つの SNP を標的とすると、HD 患者の約 85% をカバーできることがわかっています。さらに、マウスでアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して HD 関連の SNP を標的とすると、変異ハンチンチンタンパク質が 50% 減少しました。[63]
siRNA分子を用いた非対立遺伝子特異的遺伝子サイレンシングも、変異ハンチンチンタンパク質のサイレンシングに使用されています。このアプローチでは、変異タンパク質のSNPをターゲットにするのではなく、正常および変異ハンチンチンタンパク質のすべてをターゲットにします。マウスで研究したところ、siRNAは正常および変異ハンチンチンレベルを75％低下させることができることがわかりました。このレベルでは、マウスはコントロールと比較して運動制御が改善され、生存率が長くなりました。 [63]したがって、遺伝子サイレンシング法はHDの治療に有益であることが証明される可能性があります。
筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS）はルー・ゲーリック病とも呼ばれ、脳と脊髄に影響を及ぼす運動ニューロン疾患です。この疾患は運動ニューロンの変性を引き起こし、最終的にはニューロン死と筋肉の変性につながります。[66] Cu/Znスーパーオキシドディスムターゼ（SOD1）遺伝子の何百もの変異がALSを引き起こすことがわかっています。[67]遺伝子サイレンシングは、ALSの特徴であるSOD1変異体をノックダウンするために使用されています。[67] [68]具体的には、siRNA分子がSOD1変異遺伝子を標的とし、対立遺伝子特異的な遺伝子サイレンシングを通じてその発現を低下させるために効果的に使用されています。[67] [69]
治療上の課題
遺伝子サイレンシング療法には、標的細胞への送達や特異性など、いくつかの課題があります。たとえば、神経変性疾患の治療では、将来の遺伝子サイレンシング療法のための分子を脳に送達する必要があります。血液脳関門は、注入または血液に吸収される分子の大部分の通過を妨げるため、血流を通じて分子を脳に送達することを困難にします。[63] [64]そのため、研究者は分子を直接注入するか、分子を脳に送り込むポンプを埋め込む必要があることを発見しました。[63]
しかし、脳内に入ると、分子は標的細胞内を移動しなければなりません。siRNA分子を細胞内に効率的に送達するために、ウイルスベクターを使用することができます。[63] [65] ただし、この送達方法は、分子に対する免疫反応を引き起こす可能性があるため、問題になることもあります。送達に加えて、特異性も遺伝子サイレンシングの問題であることがわかっています。アンチセンスオリゴヌクレオチドとsiRNA分子はどちらも、間違ったmRNA分子に結合する可能性があります。[63]そのため、研究者は、安全で効果的な特定の遺伝子サイレンシング治療薬を送達および開発するためのより効率的な方法を模索しています。[引用が必要]
食べ物
アークティックアップルは、ポリフェノールオキシダーゼ（PPO）の発現を抑える遺伝子サイレンシング技術を用いて作られた非褐変特性を持つ商標登録されたリンゴの一種です。この技術を使用した最初の承認食品です。[71]
参照
参考文献
- ^ ab レッドベリー、グレース（2006）。遺伝子サイレンシング：新しい研究。ニューヨーク：ノヴァサイエンスパブリッシャーズ。ISBN 9781594548321。
- ^ ab 「遺伝子サイレンシング」。国立生物工学情報センター。 2013年11月11日閲覧。
- ^ abcd Hood E (2004年3月). 「RNAi: 遺伝子サイレンシングに関する騒ぎは一体何なのか?」. Environmental Health Perspectives . 112 (4): A224–9. doi :10.1289/ehp.112-a224. PMC 1241909. PMID 15033605 .
- ^ abc Mocellin S、Provenzano M (2006 年 12 月 7 日)。 「 RNA 干渉: 細胞生理学から遺伝子ノックダウンを学ぶ」。Journal of Translational Medicine。2 ( 1): 39。doi : 10.1186 /1479-5876-2-39。PMC 534783。PMID 15555080。
- ^ ab Kole R、Krainer AR、Altman S (2012 年 2 月)。「RNA 治療: RNA 干渉とアンチセンスオリゴヌクレオチドを超えて」。Nature Reviews 。 薬物発見。11 (2): 125– 40。doi :10.1038/nrd3625。PMC 4743652。PMID 22262036。
- ^ abcdef Dias N、 Stein CA（2002年3月） 。「アンチセンスオリゴヌクレオチド：基本概念とメカニズム」。分子癌治療学。1 （5）：347-55。PMID 12489851 。
- ^ abcd Kurreck J (2004年3月). 「痛みの研究における標的検証へのアンチセンスおよびRNA干渉アプローチ」Current Opinion in Drug Discovery & Development 7 ( 2): 179– 87. PMID 15603251.
- ^ abcdef Phylactou, L. (1998年9月1日). 「遺伝性疾患の治療ツールとしてのリボザイム」.ヒト分子遺伝学. 7 (10): 1649– 1653. doi : 10.1093/hmg/7.10.1649 . PMID 9735387.
- ^ Shampo MA、Kyle RA、Steensma DP (2012 年10 月) 。「RNA の研究でノーベル賞を受賞したシドニー・アルトマン」。 メイヨークリニック プロシーディングス。87 (10): e73。doi : 10.1016 /j.mayocp.2012.01.022。PMC 3498233。PMID 23036683。
- ^ ab Doherty EA、 Doudna JA (2001 年 6 月 1 日)。「リボザイムの構造とメカニズム」。Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure。30 (1): 457– 75。doi :10.1146/annurev.biophys.30.1.457。PMID 11441810 。
- ^ Tollefsbol, Trygve O. 編 (2007).生物学的老化の方法とプロトコル. トトワ、ニュージャージー州: Humana Press. ISBN 9781597453615。
- ^ abcdefghi 「RNA干渉ファクトシート」。国立衛生研究所。2013年11月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年11月24日閲覧。
- ^ abcde Wilson RC、 Doudna JA (2013)。「RNA干渉の分子メカニズム」。Annual Review of Biophysics。42 : 217–39。doi : 10.1146 / annurev-biophys-083012-130404。PMC 5895182。PMID 23654304。
- ^ Lamattina, John. 「大手製薬会社のRNAiへの取り組みは、新技術が研究開発の成功を保証しないことを示す」Forbes . 2015年10月11日閲覧。
- ^ 「RNAiの再来 | The Scientist Magazine®」。The Scientist 。2015年10月11日閲覧。
- ^ 「製品 | Persomics」www.persomics.com 。 2015年10月11日閲覧。
- ^ miRBase.org
- ^ ab Friedman RC、Farh KK 、Burge CB 、 Bartel DP （2009年1月）。「ほとんどの哺乳類mRNAはマイクロRNAの保存されたターゲットです」。ゲノム研究。19 （1）： 92–105。doi ： 10.1101/gr.082701.108。PMC 2612969。PMID 18955434。
- ^ Lim LP、Lau NC、Garrett-Engele P、Grimson A、Schelter JM、Castle J、Bartel DP、Linsley PS、Johnson JM (2005 年 2 月)。「マイクロアレイ解析により、一部のマイクロ RNA が多数の標的 mRNA をダウンレギュレーションすることが示される」。Nature . 433 ( 7027 ) : 769– 73。Bibcode : 2005Natur.433..769L。doi : 10.1038 /nature03315。PMID 15685193。S2CID 4430576。
- ^ Selbach M, Schwanhäusser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N (2008年9月). 「マイクロRNAによって誘導されるタンパク質合成の広範な変化」. Nature . 455 (7209): 58– 63. Bibcode :2008Natur.455...58S. doi :10.1038/nature07228. PMID 18668040. S2CID 4429008.
- ^ Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP (2008年9月). 「マイクロRNAのタンパク質出力への影響」. Nature . 455 (7209): 64– 71. Bibcode :2008Natur.455...64B. doi :10.1038/nature07242. PMC 2745094. PMID 18668037 .
- ^ パルメロ EI、デ・カンポス SG、カンポス M、デ・ソウザ NC、ゲレイロ ID、カルヴァーリョ AL、マルケス MM (2011 年 7 月)。 「がんの発症と進行におけるマイクロRNAの調節解除のメカニズムと役割」。遺伝学と分子生物学。34 (3): 363–70 .土井:10.1590/S1415-47572011000300001。PMC 3168173。PMID 21931505。
- ^ Bernstein C, Bernstein H (2015年5月). 「消化管がんの進行におけるDNA修復のエピジェネティックな減少」. World Journal of Gastrointestinal Oncology . 7 (5): 30– 46. doi : 10.4251/wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036. PMID 25987950 .
- ^ Maffioletti E、Tardito D、 Gennarelli M、Bocchio - Chiavetto L (2014)。「脳から末梢までマイクロスパイ：神経精神疾患におけるマイクロRNAの研究からの新たな手がかり」。Frontiers in Cellular Neuroscience。8：75。doi ：10.3389/ fncel.2014.00075。PMC 3949217。PMID 24653674 。
- ^ Mellios N, Sur M (2012). 「統合失調症および自閉症スペクトラム障害におけるマイクロRNAの新たな役割」Frontiers in Psychiatry . 3 : 39. doi : 10.3389/fpsyt.2012.00039 . PMC 3336189 . PMID 22539927.
- ^ Geaghan M、Cairns MJ (2015年8 月)。「精神医学におけるマイクロRNAと転写後調節異常」。生物学的精神医学。78 (4): 231– 9。doi : 10.1016 /j.biopsych.2014.12.009。hdl : 1959.13 / 1335073。PMID 25636176。S2CID 5730697 。
- ^ ab Chen J、Wall NR、Kocher K、Duclos N、Fabbro D、Neuberg D、Griffin JD、Shi Y、Gilliland DG (2004 年 6 月)。「小さな干渉 RNA の安定した発現により、TEL-PDGFbetaR はイマチニブまたはラパマイシンによる阻害に対して感受性になる」。The Journal of Clinical Investigation。113 ( 12 ): 1784– 91。doi :10.1172/JCI20673。PMC 420507。PMID 15199413。
- ^ Martinez LA、Naguibneva I、Lehrmann H、Vervisch A、Tchénio T、Lozano G、Harel-Bellan A (2002 年 11 月)。「合成小型阻害 RNA: 発癌性変異を不活性化し、p53 経路を回復するための効率的なツール」。米国科学アカデミー紀要 。99 ( 23 ): 14849– 54。Bibcode :2002PNAS...9914849M。doi : 10.1073/ pnas.222406899。PMC 137507。PMID 12403821。
- ^ Lapteva N、Yang AG、 Sanders DE、Strube RW、Chen SY（2005年1月）。「CXCR4のノックダウンは 、小分子干渉RNAによって体内で乳がんの増殖を抑制する」。Cancer Gene Therapy。12（1）：84～ 9。doi ： 10.1038 /sj.cgt.7700770。PMID 15472715。S2CID 23402257。
- ^ ab July LV、Beraldi E、So A、Fazli L、Evans K、English JC、Gleave ME (2004 年 3 月)。「クラステリンを標的としたヌクレオチドベースの治療法は、in vitro および in vivo の両方でヒト肺腺癌細胞に化学感受性を与える」。分子癌 治療学。3 (3): 223– 32。doi : 10.1158/ 1535-7163.223.3.3。PMID 15026542。S2CID 37703422 。
- ^ ab Ning S, Fuessel S, Kotzsch M, Kraemer K, Kappler M, Schmidt U, Taubert H, Wirth MP, Meye A (2004年10月). 「siRNAによるsurvivinのダウンレギュレーションは膀胱がん細胞の増殖を阻害する」International Journal of Oncology . 25 (4): 1065– 71. doi :10.3892/ijo.25.4.1065 (2024年11月1日非アクティブ). PMID 15375557.
{{cite journal}}: CS1 maint: DOIは2024年11月時点で非アクティブです（リンク） - ^ Verma UN、Surabhi RM、Schmaltieg A、Becerra C、Gaynor RB (2003 年 4 月)。「β-カテニンに対する低分子干渉 RNA は、大腸癌細胞の in vitro および in vivo での増殖を阻害する」。臨床癌研究。9 (4): 1291– 300。PMID 12684397 。
- ^ Dave RS、Pomerantz RJ (2004 年 12 月)。「特定 の神経向性ウイルス株で保存されている標的に対するヒト免疫不全ウイルス 1 型特異的低分子干渉 RNA の抗ウイルス効果」。Journal of Virology。78 ( 24): 13687– 96。doi :10.1128 / JVI.78.24.13687-13696.2004。PMC 533941。PMID 15564478。
- ^ Wilson JA、Jayasena S、Khvorova A、Sabatinos S、Rodrigue-Gervais IG、Arya S、Sarangi F、Harris-Brandts M、Beaulieu S、Richardson CD (2003 年 3 月)。「RNA 干渉はヒト肝細胞で増殖した C 型肝炎レプリコンからの遺伝子発現と RNA 合成をブロックする」。米国科学アカデミー紀要 。100 ( 5 ) : 2783–8。Bibcode :2003PNAS..100.2783W。doi : 10.1073/ pnas.252758799。PMC 151418。PMID 12594341。
- ^ ab Qin XF, An DS, Chen IS, Baltimore D (2003年1月). 「CCR5に対する小さな干渉RNAのレンチウイルス媒介送達によるヒトT細胞におけるHIV-1感染の阻害」。米国科学アカデミー紀要。100 ( 1): 183– 8。Bibcode :2003PNAS..100..183Q。doi : 10.1073 / pnas.232688199。PMC 140921。PMID 12518064。
- ^ Li MJ、Bauer G、Michienzi A、Yee JK、Lee NS、Kim J、Li S、Castanotto D、Zaia J、Rossi JJ (2003年8月)。「Pol IIIプロモーター活性抗HIV RNAを発現するレンチウイルスベクターによるHIV-1感染の抑制」。分子療法。8 ( 2): 196– 206。doi : 10.1016/s1525-0016(03) 00165-5。PMID 12907142。
- ^ Giladi H, Ketzinel-Gilad M, Rivkin L, Felig Y, Nussbaum O, Galun E (2003年11月). 「小さな干渉RNAがマウスのB型肝炎ウイルスの複製を阻害する」.分子療法. 8 (5): 769– 76. doi :10.1016/s1525-0016(03)00244-2. PMID 14599810.
- ^ Randall G、Grakoui A 、 Rice CM (2003 年 1 月)。「細胞培養における複製型肝炎 C ウイルス レプリコン RNA の低分子干渉 RNA による除去」。米国 科学アカデミー紀要。100 ( 1 ): 235–40。Bibcode :2003PNAS..100..235R。doi : 10.1073/ pnas.0235524100。PMC 140937。PMID 12518066。
- ^ Randall G、Rice CM (2004 年 6 月)。 「 C 型肝炎ウイルス RNA 複製の妨害」。ウイルス研究。102 (1): 19– 25。doi :10.1016/j.virusres.2004.01.011。PMID 15068876 。
- ^ Beachy RN、Loesch-Fries S、 Tumer NE (1990)。「コートタンパク質を介したウイルス感染に対する抵抗力」。Annual Review of Phytopathology。28 : 451–472。doi : 10.1146/annurev.py.28.090190.002315。
- ^ Lindbo JA、 Dougherty WG ( 2005 )。「植物病理学とRNAi：簡単な歴史」。Annual Review of Phytopathology。43：191–204。doi：10.1146/annurev.phyto.43.040204.140228。PMID 16078882 。
- ^ Lindbo JA、Silva-Rosales L、 Proebsting WM、Dougherty WG（1993年12月）。「トランスジェニック植物における高度に特異的な抗ウイルス状態の誘導：遺伝子発現とウイルス耐性の調節への影響」。The Plant Cell。5 （ 12 ）：1749–1759。doi：10.1105 / tpc.5.12.1749。PMC 160401。PMID 12271055。
- ^ Hamilton AJ、Baulcombe DC (1999年10月)。「植物における転写後遺伝子サイレンシングにおける小さなアンチセンスRNAの一種」。Science。286 ( 5441 ) : 950– 2。doi : 10.1126/science.286.5441.950。PMID 10542148 。
- ^ Kaniewski WK、Thomas PE ( 2004)。「ジャガイモの物語」。AgBioForum。7 (1&2): 41– 46。
- ^ フェレイラ、SA;ケンタッキー州ピッツ。マンシャルト、R.ジー、F.フィッチ、M.ゴンサルベス、D. (2002)。 「ウイルスコートタンパク質トランスジェニックパパイヤはハワイのパパイヤリングスポットウイルスの実際的な制御を提供する」。植物の病気。86 (2): 101–105。土井:10.1094/PDIS.2002.86.2.101。PMID 30823304。
- ^ 「パパイヤ：GMOの成功物語」。2015年6月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年8月30日閲覧。
- ^ 「パパイヤが標的：遺伝子組み換え作物をめぐる白熱した島の戦い - Modern Farmer」2013年12月19日。
- ^ Butz K、Ristriani T、Hengstermann A、Denk C、Scheffner M、Hoppe-Seyler F (2003 年 9 月)。「ウイルス E6 癌遺伝子を標的とした siRNA はヒトパピローマウイルス陽性癌細胞を効率的に殺す」。Oncogene . 22 ( 38): 5938– 45. doi :10.1038/sj.onc.1206894. PMID 12955072. S2CID 21504155。
- ^ McCown M、Diamond MS、 Pekosz A (2003年9月)。 「RNAポリメラーゼIによって生成されるsiRNA転写産物の、マイナス鎖およびプラス鎖RNAウイルスのウイルス遺伝子発現と複製のダウンレギュレーションにおける有用性」。Virology。313 (2):514–24。doi : 10.1016 / s0042-6822 ( 03 )00341-6。PMID 12954218。
- ^ ab Fan Q, Wei C, Xia M, Jiang X (2013年1月). 「RNA干渉によるTulaneウイルスのin vitro複製の阻害」. Journal of Medical Virology . 85 (1): 179– 86. doi :10.1002/jmv.23340. PMC 3508507. PMID 23154881 .
- ^ 「ノロウイルスの概要」。米国疾病予防管理センター。2018年12月21日。
- ^ abcd Lieberman J、Song E、Lee SK 、 Shankar P (2003年9月)。「疾患への干渉：RNA干渉を利用する機会と障害」。分子医学の動向。9 (9): 397– 403。doi : 10.1016/ s1471-4914 (03)00143-6。PMC 7128953。PMID 13129706。
- ^ abc Leung RK 、 Whittaker PA (2005年8月)。「RNA干渉：遺伝子サイレンシング から遺伝子特異的治療薬まで」。薬理学と治療学。107 (2): 222–39。doi : 10.1016 /j.pharmthera.2005.03.004。PMC 7112686。PMID 15908010。
- ^ ab Sørensen DR、Sioud M (2010)。「合成siRNAの全身送達」。RNA治療。分子生物学の方法。第629巻。pp. 87– 91。doi : 10.1007 / 978-1-60761-657-3_6。ISBN 978-1-60761-656-6. PMID 20387144。
- ^ Zaas DW、Duncan MJ、Li G、Wright JR、Abraham SN (2005 年 2 月)。「Pseudomonas による I 型肺胞細胞の侵入は、caveolin-2 の発現とリン酸化に依存する」。The Journal of Biological Chemistry。280 ( 6): 4864– 72。doi : 10.1074/ jbc.M411702200。PMID 15545264。S2CID 43122091 。
- ^ Popescu FD、Popescu F (2007 年 9 月)。「喘息の分子生物学的標的に対するアンチセンス治療介入のレビュー」。 生物製剤:標的と治療。1 (3): 271– 83。PMC 2721314。PMID 19707336。
- ^ Pistelli R、Lange P、Miller DL (2003 年 5 月)。「高齢者の COPD の予後を決定する要因: 粘液の過剰分泌、感染症、心血管合併症」。欧州呼吸器ジャーナル。補足。40 (40 補足): 10s – 14s。doi : 10.1183 / 09031936.03.00403403。PMID 12762568。S2CID 19006320 。
- ^ Shao MX、Nakanaga T、Nadel JA (2004 年 8 月)。「タバコの煙は、ヒト気道上皮細胞 (NCI-H292) において、腫瘍壊死因子アルファ変換酵素を介して MUC5AC ムチンの過剰産生を誘発する」。American Journal of Physiology。肺細胞および分子生理学。287 (2): L420–7。doi : 10.1152/ajplung.00019.2004。PMID 15121636 。
- ^ Rennard SI (1999 年 11 月). 「慢性閉塞性肺疾患における炎症と修復プロセス」. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 160 (5 Pt 2): S12–6. doi :10.1164/ajrccm.160.supplement_1.5. PMID 10556162.
- ^ Sacco O, Silvestri M, Sabatini F, Sale R, Defilippi AC, Rossi GA (2004). 「上皮細胞と線維芽細胞：気道の構造修復とリモデリング」小児呼吸器レビュー. 5 Suppl A: S35–40. doi :10.1016/s1526-0542(04)90008-5. PMID 14980241.
- ^ 「肺線維症」メイヨークリニック。 2013年12月13日閲覧。
- ^ Gurujeyalakshmi G, Giri SN (1995年9月～10月)。「肺線維 症のブレオマイシンマウスモデルにおけるインターフェロンガンマの抗線維化効果の分子メカニズム：TGF-βおよびプロコラーゲンIおよびIII遺伝子発現のダウンレギュレーション」。実験的肺研究。21 (5): 791～ 808。doi : 10.3109 /01902149509050842。PMID 8556994 。
- ^ abcdefg 「遺伝子サイレンシング」。HOPES - スタンフォード大学ハンチントン病教育アウトリーチプロジェクト。スタンフォード大学。2012年4月5日。 2013年12月13日閲覧。
- ^ ab Mantha N、Das SK、Das NG（2012 年9月） 。「ハンチントン病に対するRNAiベースの治療法：実施の課題と機会」。Therapeutic Delivery。3 （ 9）：1061–76。doi：10.4155/tde.12.80。PMID 23035592 。
- ^ ab Harper SQ (2009年8月). 「ハンチントン病に対するRNA干渉療法の進歩と課題」. Archives of Neurology . 66 (8): 933–8 . doi : 10.1001/archneurol.2009.180 . PMID 19667213.
- ^ 「ALS とは何か?」ALS 協会。
- ^ abc Geng CM、Ding HL（2008年2月）。「 二重ミスマッチsiRNAは変異ALSを引き起こす対立遺伝子の選択的遺伝子サイレンシングを促進する」。Acta Pharmacologica Sinica。29（2）：211〜6。doi ： 10.1111 /j.1745-7254.2008.00740.x。PMID 18215350。S2CID 24809180 。
- ^ Boulis, Nicholas. 「運動ニューロン疾患の遺伝子治療」。神経科学協会。2013年12月13日閲覧。
- ^ Ding H, Schwarz DS, Keene A, Affar el B, Fenton L, Xia X, Shi Y, Zamore PD, Xu Z (2003 年 8 月). 「筋萎縮性側索硬化症を引き起こす優性対立遺伝子の RNAi による選択的サイレンシング」. Aging Cell . 2 (4): 209– 17. doi :10.1046/j.1474-9728.2003.00054.x. PMID 12934714. S2CID 31752201.
- ^ 非規制ステータスの決定を求める請願: Arctic™ Apple (Malus x domestica) イベント GD743 および GS784。米国農務省 – 動植物検疫サービス。2012 年 8 月 3 日閲覧。
- ^ 「Apple-to-apple transformation」。Okanagan Specialty Fruits。2013年9月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年8月3日閲覧。
外部リンク
- RNAiAtlas - siRNA ライブラリとそのターゲット分析結果のデータベース。2015 年 2 月 10 日にWayback Machineにアーカイブされました。
- 科学プロジェクト: 遺伝子組み換えリンゴ品種 異系交配を防ぐためのアプローチ - 微生物への影響の可能性
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)における遺伝子+サイレンシング
- 研究プロジェクト: 遺伝子サイレンシングのための新しい費用対効果の高い方法
- van Leeuwen F、Gottschling DE (2002)。「酵母における遺伝子サイレンシングのアッセイ」酵母遺伝学および分子細胞生物学ガイド - パート B。酵素学の方法。第 350 巻。pp. 165– 86。doi : 10.1016 / S0076-6879(02)50962-9。ISBN 9780121822538. PMID 12073311。