脱メチル化剤

脱メチル化剤は、メチル化を阻害し、以前に過剰メチル化されたサイレンシング遺伝子を発現させることができる化学物質です（詳細については、メチル化#がんの項を参照してください）。5-アザシチジン（アザシチジン）や5-アザデオキシシチジン（デシタビン）などのシチジン類似体は、最も一般的に使用されている脱メチル化剤です。これらは、DNAメチルトランスフェラーゼを阻害することによって作用します。^[1]両方の化合物は、米国食品医薬品局（FDA）によって骨髄異形成症候群（MDS）の治療薬として承認されています。アザシチジンとデシタビンは、それぞれVidazaとDacogenとして販売されています。アザシチジンは、MDSの治療薬としてFDAに承認された最初の薬であり、希少疾病用医薬品のステータスが与えられています。^{[2] [3]}プロカインは、ヒトの癌細胞に対する増殖抑制効果を持つDNA脱メチル化剤です。^[4]他の疾患の増殖を抑制するために使用できる脱メチル化剤は他にも多数存在する。^[5]

これらの薬剤の作用機序についてはほとんどわかっていません。しかし、2015年に、大腸がん誘発細胞におけるこれらの薬剤の作用機序として、 dsRNA発現の活性化がMDA5 / MAVS RNA認識経路の活性化につながり、細胞内で何らかのウイルス模倣を誘発することが示されました。^[5]

異常な DNA メチル化によって作成された遺伝子のサイレンシングは、癌性腫瘍の形成に大きく寄与しています。正常細胞と悪性細胞とを比較した DNA メチル化の変動は、癌性細胞の増殖における顕著なメカニズムを示しています。これらの変動は、細胞周期調節、DNA 修復、および自然な腫瘍抑制メカニズムで特によく見られます。固形腫瘍の治療における主要な治療戦略は、癌性増殖における DNA メチル化を抑制するために脱メチル化剤を使用することです。アザシチジンとデシタビンはどちらも頻繁に使用される脱メチル化剤ですが、デシタビンの脱メチル化能力ははるかに強力です。これらの薬剤は両方とも、DNA のメチル化を担う酵素である DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) の阻害剤です。1970 年代、これらの薬剤はマウスなどの生物の血液癌で有望な結果を示しました。FDA は当初、毒性レベルの上昇による副作用を理由に、アザシチジンの臨床使用を拒否しました。しかし、その後に行われたMDS（骨髄異形成症候群）患者を対象とした臨床試験では、アザシチジンが有効で一貫した結果を示したため、2004年にFDAの承認を受けました。アザシチジンの商品名はVidazaになりました。デシタビンは商品名Dacogenで、2006年にFDAの承認を受けました。遺伝子変異、特にDNAメチル化の分野でより多くの研究が完了すると、これらの薬剤は癌性腫瘍の臨床治療に最大限に活用できるようになります。2017年現在、固形腫瘍の治療に承認された脱メチル化剤はなく、今後の研究の焦点となる可能性があります。脱メチル化剤を使用した治療は、癌幹細胞を標的とし、アポトーシスを誘発することで、さらなる臨床用途が考えられます。リンパ性白血病の治療薬としての臨床研究における脱メチル化剤とその関連性については、^[6]で確認できます。プロカインは、ヒトの癌細胞の増殖を阻害する治療薬としても開発されています。脱メチル化剤を白血病や癌などのさまざまな疾患の治療に使用するという新たな可能性の世界があります。^[7]

プロカイン（PCA）は、ヒト癌細胞の増殖を阻害するのに有効であると考えられている脱メチル化剤です。いくつかの研究は、プロカインがヒト肝臓癌細胞および乳癌細胞に及ぼす影響を調査し、解明してきました。研究によると、乳癌細胞におけるDNAメチル化の阻害剤としてのプロカインは、5-メチルシトシンDNA含有量を減らすことで、乳癌細胞DNAゲノム全体の低メチル化および脱メチル化を効果的に引き起こすことができます。^[8]さらに、プロカインは、高密度に高メチル化されたCpGに富むDNAを脱メチル化することで、腫瘍抑制遺伝子の遺伝子発現を効果的に回復させることができます。^[8]ヒト肝臓癌細胞の場合、プロカインはHLE、HuH7、およびHuH6細胞の細胞生存率を抑制することで腫瘍体積を減少させることができ、HLE細胞におけるS/G2/M遷移を効果的に阻害することが示されている。^[9]