クローン性好酸球増加症

PDGFRA関連好酸球性腫瘍はクローン性好酸球増加症の最も一般的な形態であり、全症例の約40～50%を占める。^{[ 5 ]} PDGFRA遺伝子は、細胞表面のRTKクラスIII受容体チロシンキナーゼである血小板由来増殖因子受容体A （PDGFRA）をコードしている。PDGFRAは、そのチロシンキナーゼ活性を介して、細胞の成長、分化、増殖に寄与する。PDGFRA遺伝子とFIP1L1、KIF5B、CDK5RAP2、STRN、ETV6、FOXP1、TNKS2、BCR 、またはJAK2遺伝子との間の染色体転座により、 PDGFRAのチロシンキナーゼ部分とこれらの他の遺伝子の一部からなるキメラタンパク質をコードする融合遺伝子が作られる。融合タンパク質は阻害されないチロシンキナーゼ活性を有し、それによって細胞増殖、長期生存（細胞死の阻害による）、および増殖を継続的に促進する。^{[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

前述のPDGFRA融合遺伝子を有する患者は圧倒的に男性である（男性対女性の比率は30：1）。^{[ 5 ]}皮膚および/または肺のアレルギー症状、粘膜潰瘍、脾腫、血栓症の現在または既往歴、そして最も深刻な合併症である心機能障害を呈する可能性があり、これは患者の20～30％に発生する。^{[ 5 ]}心不全や不整脈を引き起こす好酸球性心筋炎の深刻な合併症、およびさまざまな血管の閉塞を引き起こす血栓の病理学的形成は、このクローン性好酸球増加症で頻繁に発生し、その症状の一部となる可能性がある。^{[ 9 ]}患者の検査所見は、a)好酸球増加症、好酸球増多症、好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、または急性好酸球性白血病、b) 好酸球増加症がほとんどまたは全くない骨髄増殖性腫瘍/骨髄芽球性白血病、c )好酸球増加症を伴うTリンパ芽球性白血病/リンパ腫、 d)好酸球増加症を伴う骨髄肉腫（FIP1L1-PDGFRA融合遺伝子を参照）、またはe) これらの症状の組み合わせに見られる所見と一致する。形成される悪性腫瘍の種類の違いは、変異を有する特定の種類の造血前駆細胞を反映していると考えられる。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ]}

PDGFRA融合遺伝子によって引き起こされる疾患は、一般的に第一選択治療薬であるチロシンキナーゼ阻害剤イマチニブによく反応します。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ]}イマチニブ投与後4週間以内に血液学的反応が見られない場合は、原発性耐性を考慮する必要があります。この耐性は、PDGFRAのS601P変異の発生に関連しています。イマチニブに対する後天性耐性は、ほとんどの場合、FIP1L1-PDGFRAのT674I変異に関連しています。第2世代チロシンキナーゼ阻害剤、例えばボスティニブ、ソラフェニブ、ニロチニブは、T674I FIP1L-PDGFRA変異の治療にはほとんど効果がなく、このような変異を有する患者の治療法としては同種幹細胞移植が残されています。PDGFRAキナーゼ活性を阻害するin vivoでの有効性を持つ第3世代チロシンキナーゼ阻害剤が開発中です。^{[ 10 ]}

PDGFRB遺伝子は、血小板由来増殖因子受容体B （PDGFRB）をコードしており、PDGFRBはPDGFRAと同様に細胞表面に存在するRTKクラスIII受容体型チロシンキナーゼである。PDGFRAは、そのチロシンキナーゼ活性を介して、細胞の成長、分化、増殖に寄与する。PDGFRB遺伝子とCEP85L、^{[ 11 ]} HIP1 、KANK1、BCR、CCDC6、H4D10S170）、GPIAP1、ETV6、ERC1、GIT2、NIN、^{[ 12} ] TRIP11 、 CCDC88C 、 ^{[ 13 ]} TP53BP1、NDE1、SPECC1、NDEL1、MYO18A、BIN2、^{[ 14 ]} COL1A1、DTD1、^{[ 15 ]} CPSF6、RABEP1、MPRIP、SPTBN1、WDR48、GOLGB1、DIAPH1、TNIP1、またはSART3遺伝子との間の染色体転座により^、チロシンキナーゼ部分からなるキメラタンパク質をコードする融合遺伝子が生成される。 PDGFRBと、引用されている他の遺伝子の一部。融合タンパク質は、阻害されないチロシンキナーゼ活性を持ち、それによって細胞の成長と増殖を継続的に刺激します。^{[ 1 ] [ 3 ] [ 6 ]}

引用したPDGFRB融合遺伝子を有する患者は、一般的に好酸球増加症と単球増加症、骨髄好酸球の増加、および/または好酸球組織浸潤の組み合わせを呈するが、それ以外は慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、またはTリンパ芽球性リンパ腫に類似した疾患である。これらの患者は通常、イマチニブまたは他のチロシンキナーゼ阻害剤療法によく反応する。 ^{[ 1 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 16 ]}

FGFR1は線維芽細胞増殖因子受容体1の遺伝子であり、PDGFRAやPDGFRBと同様にチロシンキナーゼ受容体である細胞表面受容体です。まれな血液がんの中には、染色体転座や間質性欠失によってFGFR1遺伝子が他の特定の遺伝子と融合し、キメラFGFR1融合タンパク質をコードする融合遺伝子が生成されます。この融合タンパク質は、FGFR1由来のチロシンキナーゼ活性を継続的に活性化し、細胞の増殖を継続的に刺激します。これらの変異は骨髄系および/またはリンパ系細胞株の初期段階で発生し、特定の種類の白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫の発症および進行の原因となるか、またはこれらの疾患の発症および進行に寄与します。これらの疾患は、一般的に循環血液中の好酸球数（すなわち好酸球増加症）および/または骨髄中の好酸球数の増加を伴います。これらの腫瘍は、好酸球増加症を伴う他の特定の骨髄異形成症候群とともに、好酸球増加症を伴う骨髄性腫瘍、クローン性好酸球増加症、または原発性好酸球増加症と呼ばれることがあります。また、ヒト染色体8のp11の位置（すなわち8p11）にあるFGFR1遺伝子の染色体上の位置に基づいて、8p11骨髄増殖性症候群とも呼ばれています。 ^{[ 3 ]}これらの腫瘍を引き起こすFGFR1の融合遺伝子パートナーには、 MYO18A、CPSF6、TPR、HERV-K、FGFR1OP2、ZMYM2、CUTL1、SQSTM1、RANBP2、LRRFIP1、CNTRL、FGFR1OP、BCR、NUP98、MYST3、およびCEP110が含まれます。^{[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ]}

FGFR1血液がんの項で詳述されているように、前述のFGFR1融合遺伝子を有する患者は通常、血液および骨髄中の好酸球が中等度から著しく上昇した骨髄増殖性症候群の血液学的特徴を示します。まれに、 FBGFR1が融合している遺伝子の種類によっては、非リンパ組織に転移したT細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、または扁桃腺に浸潤した慢性骨髄単球性白血病の血液学的特徴を示す場合もあります。これらの患者の中には、好酸球増加症の特徴がほとんどまたは全く見られない場合もありますが、根本的な遺伝子変異とその治療上の影響から、クローン性好酸球増加症とみなされます。FGFR1遺伝子はヒト染色体8番のp11の位置にあるため、前述のFGFR1遺伝子融合に関連する血液疾患は、 8p11骨髄増殖症候群と呼ばれることがある。^{[ 1 ] [ 17 ]}

FGFR 1融合遺伝子関連血液疾患は、攻撃的で急速に進行し、一般的に第一世代チロシンキナーゼ阻害剤には反応しません。2つの新しい世代のチロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブとミドスタウリンは、この疾患の治療において一時的かつ/または最小限の効果しか示していません。現在、化学療法剤による治療に続いて骨髄移植を行うことで生存率を改善しています。^{[ 1 ] [ 6 ] [ 16 ]}チロシンキナーゼ阻害剤ポナチニブは、単剤療法として使用され、その後、 FGFR1-BCR融合遺伝子によって引き起こされる骨髄異形成の治療に強力な化学療法と併用して使用されています。^{[ 1 ] [ 2 ]}

ヒト染色体8番のp22（すなわち8p22）に位置するJAK2遺伝子と、 12p13に位置するPCM1遺伝子に関わる初期造血幹細胞における後天的な変異により、 PCM1-JAK2融合遺伝子が生成される。この融合遺伝子は、キメラPCMI-JAK2融合タンパク質をコードしており、このタンパク質はJAK2関連チロシンキナーゼが常に活性化しているため、結合している細胞表面受容体の細胞質尾部のチロシン残基を継続的にリン酸化する。その結果、受容体はSOS1やSTATタンパク質などのドッキングタンパク質を引き付ける活性状態を維持し、細胞の増殖、分裂、生存を促進する。^{[ 1 ] [ 18 ]}

PCM1-JAK2遺伝子陽性患者は、骨髄性腫瘍、リンパ性腫瘍、または両方のタイプの腫瘍の特徴を示します。最も一般的には、骨髄性腫瘍の特徴を示し、症例の50～70%は好酸球増加症および/または骨髄線維症を伴います。彼らの疾患は通常、慢性期から急性芽球期へと急速に進行し、慢性骨髄性白血病の慢性期から急性期への移行に似ています。まれに、 PCM1-JAK2遺伝子陽性疾患の急性期はリンパ芽球性白血病に似ています。^{[ 1 ]} PCM1-JAK2誘導性血液悪性腫瘍はまれで、比較的最近発見されました。この疾患は攻撃的であるため、化学療法に続いて骨髄移植によって積極的に治療されています。しかし、チロシンキナーゼ阻害剤であるルキソリチニブで治療した6人の患者のうち、5人が完全寛解を経験し、少なくとも30か月生存した。1人の患者は18か月のルキソリチニブ療法後に再発し、造血幹細胞移植（HSCT）が必要となった。この治療におけるルキソリチニブ療法の有効性については、より大規模な研究が必要である。最終的には、この薬剤は、初期単剤療法として、またはHSCTとの併用前に腫瘍量を減らすための補助療法として使用される可能性がある。^{[ 1 ] [ 4 ]}

JAK2とETV6またはBCRの遺伝子融合は、好酸球増加症を伴うまれな血液疾患で発見されている。ETV6遺伝子の産物はETS転写因子ファミリーの一員であり、マウス遺伝子ノックアウト実験で確認されたように、造血および発達中の血管ネットワークの維持に必要である。ETV6はヒト染色体12番のp13.2の位置にあり、ヒト染色体9番のp24.1の位置にあるJAK2との染色体転座により、ETV6-JAK2融合タンパク質をコードする融合遺伝子t(9;12)(p24;13)が形成される。マウスでこの融合タンパク質を強制発現させると、致死的な混合性骨髄性および/またはT細胞性リンパ増殖性疾患を引き起こす。BCRはブレークポイントクラスター領域タンパク質をコードする。このタンパク質はセリン/スレオニン特異的なタンパク質キナーゼ活性を持ち、 RAC1とCDC42に対するGPAase活性化効果も有するが、その正常な機能は不明である。BCRはヒト染色体22のq11.23の位置にある。BCRとJAK2の転座により、BCR-JAK2融合タンパク質をコードするt(9;22)(p24;q11)融合遺伝子が生成される。マウスにおけるBCR-JAK2の強制発現は、脾腫、巨核球浸潤、白血球増加症を伴う致死的な骨髄性腫瘍を誘発する。[1][4][19] これら2つの融合タンパク質の悪性形質転換効果は、おそらく継続的に活性化しているJAK2関連チロシンキナーゼの^{効果によるものと推測されている}が、まだ完全には証明されていない。まれに好酸球増加症の患者は、JAK2遺伝子に体細胞点変異を有しており、JAK2 タンパク質の 617 位でバリン (V と表記) の代わりにフェニルアラニン (F と表記) のアミノ酸をコードしている。この V617F 変異により、タンパク質のチロシンキナーゼが常に活性化され、好酸球増加を伴う骨髄増殖性腫瘍を引き起こす。^{[ 20 ] [ 16 ]}

ETV6-JAK2またはBCR-JAK2融合遺伝子関連疾患の患者の臨床像は、 PCM1-JAK2関連好酸球性腫瘍でみられるものと類似している。後者の腫瘍と同様に、 ETV6-JAK2およびBCR-JAK2によって引き起こされる血液腫瘍は攻撃的で急速に進行する。後者の融合タンパク質を有する患者はチロシンキナーゼ阻害剤で治療された例が少なく、その有効性を明確にすることはできない。BCR -JAK関連疾患の患者1名は、ルキソリチニブ療法で24か月間完全寛解したが、その後造血幹細胞移植（HSCT）が必要となった。この変異を有する別の患者はダサチニブによる治療が奏効せず、同様にHSCTが必要となった。^{[ 1 ] [ 21 ]} V617F変異を有する患者は骨髄増殖性腫瘍の特徴を示した。イマチニブによる治療により、血液学的改善がみられた。^{[ 20 ]}

ABL1遺伝子は、アベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ1と呼ばれる非受容体型チロシンキナーゼをコードしています。細胞機能に対する数多くの影響の中でも、ABL1キナーゼは発生中の細胞増殖と生存経路を調節します。PDGF受容体やT細胞およびB細胞リンパ球上の抗原受容体によって刺激される細胞増殖シグナル伝達を少なくとも部分的に媒介します。^{[ 22 ]} ABL1 遺伝子はヒト染色体9q34.12に位置し、ヒト染色体22q11.23上のBCR遺伝子との転座により、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病の原因となるよく知られたt(9;22)(q34;q11) BCR-ABL1融合遺伝子が生成されます。BCR-ABL1融合遺伝子誘発性白血病は好酸球増加症を伴うことがあるが、これらの白血病の他の特徴が優勢であるため、クローン性好酸球増加症とはみなされない。しかし、ヒト染色体12p13.2に位置するABL1とETV6遺伝子の転座により、t(9;13)(q34;p13) ETV6-ABL1融合遺伝子が生成される。この融合遺伝子は、造血細胞の増殖を促進し、クローン性好酸球増加症を引き起こすために継続的に活性化していると考えられている。^{[ 1 ] [ 22 ]}

ETV6-ABL1融合遺伝子陽性疾患の患者は、さまざまな血液疾患を呈します。小児では、急性リンパ性白血病に類似した血液学的所見が主にみられ、急性骨髄性白血病やこれら2つの白血病の慢性型に類似した所見はまれです。成人では、急性骨髄性白血病や骨髄増殖性腫瘍に類似した所見がみられる可能性が高くなります。この融合遺伝子を有する44人の患者を対象とした研究では、好酸球増加症は骨髄性疾患および骨髄増殖性疾患の患者全員に認められましたが、急性リンパ性白血病の患者13人のうち好酸球増加症が認められたのはわずか4人でした。急性白血病型の成人患者の予後は非常に悪く、これらの患者の約80%が致命的な病状進行または再発を経験しました。骨髄増殖性疾患の患者5名が、チロシンキナーゼ阻害剤イマチニブ、またはイマチニブによる逐次治療後に再発し、第2世代チロシンキナーゼ阻害剤ニロチニブによる治療を受けたことで奏効しました。ダサチニブも、この疾患の治療に推奨される第2世代チロシンキナーゼ阻害剤です。これらの患者の追跡期間は、再発までの全体的な期間と、単剤または連続チロシンキナーゼ阻害剤治療の有効性を判断するには短すぎます。この疾患の芽球期の患者は、チロシンキナーゼ阻害剤に対する反応が非常に悪く、生存期間の中央値は約1年です。したがって、 ETV6-ABL1陽性血液悪性腫瘍の治療における第2世代阻害剤を含むチロシンキナーゼ阻害剤は、さまざまな反応を示しています。ETV6- ABL1誘発クローン性好酸球増加症におけるこれらの薬剤の臨床的有効性に関するさらなる調査が必要であると考えられます。^{[ 1 ] [ 23 ]}

FLT3遺伝子は、分化抗原クラスター135（すなわちCD135）タンパク質またはFLT3タンパク質をコードしています。このタンパク質は、受容体チロシンキナーゼのクラスIIIファミリーのメンバーです。PDGFRA 、PDGFRB、c-KIT、およびCSF1Rもこの受容体クラスに属します。FLT3タンパク質はFLT3リガンドに結合して活性化されます。FLT3タンパク質の活性化には、二量体の形成、リン酸供与体であるATPが結合ポケットにアクセスできるように開いたコンフォメーションへの変化、および自己リン酸化が含まれます。活性化された受容体は、RAS p21タンパク質活性化因子1、ホスホリパーゼCβ、STAT5、および細胞外シグナル調節キナーゼを介して、さまざまな前駆血液細胞タイプの細胞増殖および生存シグナルを開始します。^{[ 24 ]} FLT3遺伝子は、ヒト染色体13q12.2に位置しています。それとETV6（染色体12p13.2）、SPTBN1（2p16.2）、GOLGB1（3q13.33）、またはTRIP11（14q32.12）遺伝子との間の染色体転座により融合遺伝子が生成され、これは、FLT3タンパク質関連チロシンキナーゼ活性が継続的に活性化された融合タンパク質をコードし、それによって造血細胞の制御不能な増殖と生存を強制するという仮説が立てられている。^{[ 1 ] [ 8 ]}

引用したFLT3融合遺伝子に関連する血液疾患の患者は、骨髄性またはリンパ性腫瘍と好酸球増加症のいずれかを呈する。ETV6 -FLT3関連疾患の患者6人のうち4人、 GOLGB1 -FLT3関連疾患の患者1人、TRIP11-FLT3関連疾患の患者1人はT細胞リンパ腫に類似した所見を示したが、 SPTBN1-FLT3関連疾患の患者1人は慢性骨髄性白血病の所見を示した。ETV6 -FLT3関連疾患の患者2人は、FLT3タンパク質に対する阻害活性を有するマルチキナーゼ阻害剤であるスニチニブで治療したところ、血液学的完全寛解を経験した。しかし、これらの寛解は短期間であった。ETV6 -FLT3関連疾患の3人目の患者は、同様に活性のあるキナーゼ阻害剤であるソラフェニブで治療された。この患者は完全な血液学的寛解を達成し、その後造血幹細胞移植を受けた。後者の治療法、すなわちFLT3阻害剤投与後に造血幹細胞移植を行う方法は、現在FLT3関連血液疾患の治療に利用できる最良のアプローチである可能性がある。^{[ 1 ] [ 2 ]}

ETV6遺伝子（転座Ets白血病とも呼ばれる）は、ETS転写因子ファミリーの一員である。この遺伝子は、ETV6という転写因子タンパク質をコードしており、マウスでは正常な造血や血管網の発達と維持に必要と思われる様々な遺伝子の発現を抑制する働きをする。この遺伝子はヒト染色体12番のp13.2の位置にあり、白血病や先天性線維肉腫に関連する多数の染色体再編成に関与していることがよく知られている。ヘテロ接合性のETV6生殖細胞系列変異は、遺伝性血小板減少症、赤血球大赤血球症、および血液悪性腫瘍（主にB細胞急性リンパ性白血病）を有するいくつかの家系で確認されている。^{[ 25 ]} ACSL6遺伝子は、CSL6 アシル-CoA シンテターゼ長鎖ファミリーメンバー 6 (または ACSL6 タンパク質) というタンパク質をコードしています。このタンパク質は、脂肪酸に補酵素 Aを結合させてアシル-CoAを形成することで、脂肪酸代謝 (特に脳内) において重要な役割を果たす長鎖脂肪酸-CoA リガーゼです。この機能は、脂肪酸代謝を変化させるだけでなく、プロテインキナーゼ Cおよび核内甲状腺ホルモン受容体の機能も調節することができます。この遺伝子は、ヒト染色体 5 の q31.1 の位置にあります。^{[ 26 ]}異なる染色体切断点でのETV6とACSL6間の染色体転座により、ETV6-ACSL6 融合タンパク質をコードするさまざまな t(5:12)(q31;p13) ETV6-ACSL6融合遺伝子が生成されます。^{[ 8 ]} ETV6-ACSL6融合タンパク質の機能と、クローン性好酸球増加症を促進するメカニズムは、5症例研究の間接的な証拠に基づくと、^{[ 27 ]}融合タンパク質のETV6部分の機能喪失または機能獲得に関連している可能性がある。しかし、これらの問題は十分に調査または定義されていない。ETV6 -ACSL6融合遺伝子を含む2症例は、インターロイキン3の異所性かつ制御不能な発現と関連していた。インターロイキン3の遺伝子は、5q31の位置でACSL6遺伝子の近くにあり、少なくとも一部のETV6-ACSL6融合遺伝子変異の際に変異する可能性もある。転座イベント。インターロイキン3は好酸球の活性化、増殖、生存を刺激するため、その変異はETV6-ACSL6関連疾患で発生するクローン性好酸球増加症に関与している可能性がある。^{[ 8 ] [ 28 ] [ 29 ]}

ETV6-ACSL6関連疾患の患者のほとんどは、好酸球増加症、好酸球増多症、または慢性好酸球性白血病に類似した所見を示します。少なくとも4例は好酸球増加症に加えて赤血球腫瘍である真性多血症の所見を示し、 3例は急性骨髄性白血病に類似し、1例は骨髄異形成症候群/骨髄増殖性腫瘍の複合所見を示しました。^{[ 8 ]} ETV6-ACSL6関連疾患の最適な治療法は不明です。真性多血症型の患者は、瀉血によって循環赤血球量を減らすか、ヒドロキシ尿素を使用して赤血球形成を抑制することによって治療されています。^{[ 30 ]}個々の症例研究では、ETV6-ACSL6関連疾患はチロシンキナーゼ阻害剤に感受性がないと報告されています。^{[ 27 ]}したがって、現在利用可能な最良の治療法は、化学療法と骨髄移植を含む可能性がある。