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| 臨床データ | |
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| 発音 | / p oʊ ˈ n æ t ɪ n ɪ b / ポウ- NAT -i-nib |
| 商号 | イクルシグ |
| その他の名前 | AP24534 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a613029 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 未知 |
| タンパク質結合 | >99% ( in vitro ) |
| 代謝 | 肝臓（CYP3A4、2C8、2D6、3A5） |
| 消失半減期 | 12～66時間 |
| 排泄 | 糞便（87％）、尿（5％）[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ |
| モル質量 | 532.571 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ポナチニブは、イクルシグというブランド名で販売されており、慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）急性リンパ性白血病の治療に使用される薬剤です。[4]アリアド・ファーマシューティカルズ社によって開発されました。これは多標的チロシンキナーゼ阻害剤です。[5]慢性骨髄性白血病の一部、つまりT315I変異を持つものは、イマチニブなどの現在の治療法に耐性があります。ポナチニブは、これらのタイプの腫瘍に効果を発揮するように設計されています。[6]
米国食品医薬品局（FDA）は2012年12月にこの薬を候補薬として承認したが、2013年10月に「命にかかわる血栓や重度の血管狭窄のリスク」を理由に一時的に販売を中止した。[7] [8] 2013年12月に販売中止は部分的に解除され、ポナチニブには改訂された処方情報、新しい「ブラックボックス警告」、および薬の使用によるリスクと利点をより適切に評価するための「リスク評価および緩和戦略」が発行された。[要出典]
医療用途
ポナチニブは、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病の成人患者の治療に適応がある。 [4]
副作用
FDAは、ポナチニブを服用した患者で血栓の増加が観察されたため、2013年10月にポナチニブの新規試験登録に対して部分的な臨床保留を発令した。[9] EPIC試験はその後、2013年10月に中止された。 [10]慢性期慢性骨髄性白血病に対して4年間ポナチニブで治療した449人の患者を対象としたその後の研究では、以下の副作用が見つかった。150人の患者が心血管（患者の21％）、末梢血管（12％）、および脳血管（9％）の動脈閉塞性イベントを経験しました。静脈血栓塞栓性イベントは患者の6％で発生しました。全グレードを通じて最もよくみられた有害事象は、高血圧（69%）、発疹（63%）、腹痛（48%）、疲労（47%）、頭痛（43%）、動脈虚血（42%）、皮膚乾燥（42%）、便秘（41%）、関節痛（32%）、吐き気（28%）、発熱（26%）、末梢神経障害（24%）、筋肉痛（24%）、四肢痛（23%）、背部痛（21%）、下痢（20%）などであった。さらに、可逆性後脳症症候群の症例も報告されている。[11]最近、ポナチニブの類似体が開発され、抗腫瘍効果は保持しながらも実験モデルで心血管毒性が軽減された。[12]
臨床試験
2010 年、アリアド社は、治療抵抗性および難治性の慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア陽性急性リンパ性白血病 (Ph+ ALL) 患者を対象としたポナチニブの第 I 相試験の結果を発表しました。この試験では、ポナチニブで治療した慢性期の慢性骨髄性白血病患者のうち、試験に参加した患者の 66% が主要な細胞遺伝学的反応を達成し、その中には T315I 変異も有する患者の 100% も含まれていることが実証されました。[引用が必要]
PACE（ポナチニブPh+ ALLおよび慢性骨髄性白血病評価）の重要な第II相試験は、2010年9月に患者の登録を開始し、この設定での規制当局の承認のための決定的な臨床データを提供するように設計されています。2012年12月に良好な結果が報告されました。[13] [14]
EPIC（慢性骨髄性白血病におけるポナチニブとイマチニブの比較）第III相試験は2012年6月に開始され[15]、2013年10月18日に中止された[説明が必要] [10]。
作用機序
ポナチニブの主な標的は、慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病の特徴である異常なチロシンキナーゼであるBCR-ABLです。慢性骨髄性白血病は、BCR-ABL タンパク質を生成する遺伝子異常により、骨髄で白血球が過剰かつ無秩序に生成されることを特徴とします。慢性骨髄性白血病は、白血球が過剰に生成される慢性期の後、通常、加速期または急性転化などのより攻撃的な期に進行します。フィラデルフィア陽性急性リンパ芽球性白血病は、BCR-ABL を生成する Ph+ 染色体を持つ急性リンパ芽球性白血病のサブタイプです。慢性骨髄性白血病よりも攻撃的な経過をたどり、化学療法とチロシンキナーゼ阻害剤の併用で治療されることが多いです。これら 2 つの疾患は BCR-ABL タンパク質を発現するため、ポナチニブによる治療が潜在的に有効であると考えられます。BCR-ABL は慢性骨髄性白血病患者の 95% で検出されます。[引用が必要]
歴史
ポナチニブは、アリアドの計算および構造ベースの薬物設計プラットフォームを使用して設計され、BCR-ABLの酵素活性を非常に高い効力と広い特異性で阻害します。ポナチニブは、ネイティブBCR-ABLだけでなく、既存のチロシンキナーゼ阻害剤による治療に耐性を付与する変異を持つそのアイソフォームも標的とすることを目的としており、特に有効な治療法が存在しないT315I変異が含まれます。[16]
発見への道は、Ariad の最初の ATP 競合性デュアル Src/Abl 阻害剤の 1 つである AP23464 に関係しています。AP23464 は、構造ベースの薬物設計と三置換プリン類似体の集中合成ライブラリを使用して特定されました。この物質は、多くの一般的なイマチニブ耐性 Bcr-Abl 変異を含む Src および Bcr-Abl キナーゼを強力に阻害します。ただし、AP23464 は T315I 変異を阻害しませんが、ポナチニブは阻害します。
社会と文化
法的地位
ポナチニブは、PACE第2相試験の結果に基づき、2012年12月に米国FDAにより、治療抵抗性または不耐容の慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の患者を対象に承認された。[13] FDAは、追加研究に基づき、2016年に完全承認を与え、他のチロシンキナーゼ阻害薬療法が適応とならない慢性期、加速期、または急性転化期の慢性骨髄性白血病およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病の患者を対象に添付文書を更新した。T315I陽性およびT315I陽性フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病にも承認が与えられた。[11]
経済
薬代は年間13万8000ドルかかる。[17] [18]
2015年現在、ポナチニブはイギリスでは癌治療薬基金の下で慢性骨髄性白血病（慢性期、移行期または急性期）およびフィラデルフィア陽性急性リンパ性白血病のT315I変異を有する患者の治療に使用可能であり、[19]予想される患者数が少ないことを指摘した英国国立医療技術評価機構（NICE）による評価は行われていない。 [20] NICEはポナチニブの費用が年間約61,000ポンドになると見積もっているが、癌治療薬基金の下で支払われる価格は機密であり、異なる可能性がある。
参考文献
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2014年」。薬品・医薬品管理局（TGA） 2022年6月21日。2023年4月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年4月10日閲覧。
- ^ 「製品モノグラフブランドセーフティアップデート」カナダ保健省。2016年7月7日。 2024年4月1日閲覧。
- ^ 「カナダ保健省の新薬認可：2015年のハイライト」カナダ保健省。2016年5月4日。 2024年4月7日閲覧。
- ^ abcd 「イクルシグポナチニブ塩酸塩フィルムコーティング錠」。DailyMed。2022年11月10日。2022年10月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年4月11日閲覧。
- ^ Huang WS、Metcalf CA、Sundaramoorthi R、Wang Y、Zou D、Thomas RM、他 (2010 年 6 月)。「3-[2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル]-4-メチル-N-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンザミド (AP24534) の発見。これは、T315I ゲートキーパー変異体を含むブレークポイント クラスター領域アベルソン (BCR-ABL) キナーゼの強力な経口活性汎阻害剤です」。Journal of Medicinal Chemistry。53 ( 12): 4701–4719。doi :10.1021/jm100395q。PMID 20513156 。
- ^ O'Hare T、Shakespeare WC、Zhu X、Eide CA、Rivera VM、Wang F、他 (2009 年 11 月)。「慢性骨髄性白血病の汎 BCR-ABL 阻害剤 AP24534 は、T315I 変異体を強力に阻害し、変異による耐性を克服する」。Cancer Cell。16 ( 5 ) : 401–412。doi :10.1016/ j.ccr.2009.09.028。PMC 2804470。PMID 19878872。
- ^ 「FDAは白血病薬イクルシグ（ポナチニブ）の製造業者にマーケティングと販売の一時停止を要請」。米国食品医薬品局。2013年10月31日。2017年11月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月16日閲覧。
- ^ Grady D (2013年10月31日). 「血栓の深刻な危険性により白血病治療薬の販売が停止」.ニューヨーク・タイムズ. 2021年9月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年2月28日閲覧。
- ^ Carroll J (2013年10月9日). 「UPDATED: Ariad hammered on toxicity concern for leukemia drug Iclusig」. Fierce Biotech . FierceBiotech. 2016年3月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年10月9日閲覧。
- ^ ab 「Ariad 社、新たに診断された慢性骨髄性白血病患者に対する Iclusig の第 3 相 Epic 試験の中止を発表」。2013 年 10 月 18 日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ ab 「FDAが希少白血病治療薬ポナチニブを全面承認」2016年11月29日。2020年3月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。2017年5月31日閲覧。
- ^ Hnatiuk AP, Bruyneel AA, Tailor D, Pandrala M, Dheeraj A, Li W, et al. (2022年8月). 「心血管毒性を最小限に抑えるためのポナチニブの再設計」. Cancer Research . 82 (15): 2777–2791. doi :10.1158/0008-5472.CAN-21-3652. PMC 9620869. PMID 35763671. S2CID 250115772.
- ^ ab Gever J (2012年12月14日). 「ポナチニブがFDAの早期承認を獲得」。腫瘍学/血液学。MedPageToday.com。2021年1月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2012年12月16日閲覧。
- ^ Gever J (2012年12月10日). 「ポナチニブは白血病で輝きを保つ」。腫瘍学/血液学。MedPageToday.com。2021年9月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月16日閲覧。
- ^ 「新たに診断された慢性骨髄性白血病に対するポナチニブ」。2014年11月5日。2013年10月19日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年10月18日閲覧。
- ^ Zhou T、Commodore L、Huang WS、Wang Y、Thomas M、Keats J、他 (2011 年 1 月)。「Pan-BCR-ABL 阻害剤ポナチニブ (AP24534) の構造メカニズム: キナーゼ阻害剤耐性克服のための教訓」。Chemical Biology & Drug Design。77 ( 1): 1–11。doi : 10.1111 /j.1747-0285.2010.01054.x。PMID 21118377。S2CID 22604788 。
- ^ Pollack A (2013年4月25日). 「医師ら、年間10万ドルのがん治療薬価格を非難」ニューヨーク・タイムズ。2017年2月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年2月28日閲覧。
- ^慢性骨髄性白血病の専門家 ( 2013 年 5 月)。「慢性骨髄性白血病 (CML) の薬の価格は、がん治療薬の維持不可能な価格を反映している: CML 専門家の大規模なグループの視点から」。Blood。121 ( 22 ) : 4439–4442。doi :10.1182/blood - 2013-03-490003。PMC 4190613。PMID 23620577。
- ^ 「National Cancer Drugs Fund list Ver4.3」（PDF）。NHS England 。2015年6月5日。 2015年7月18日時点のオリジナル（PDF）よりアーカイブ。2018年4月11日閲覧。
- ^ 「バッチ33の任務案と範囲案に関する協議、および範囲設定ワークショップでのコメントと議論の要約」（PDF）。国立医療技術評価機構。2018年11月1日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。
