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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FLT3、CD135、FLK-2、FLK2、STK1、fms関連チロシンキナーゼ3、fms関連受容体チロシンキナーゼ3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 136351; MGI : 95559;ホモロジーン：3040;ジーンカード：FLT3; OMA :FLT3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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分化抗原クラスター 135 ( CD135 ) は、チロシンキナーゼ 3 ( FLT-3、 fms は「ネコマクドノー肉腫」の略)、受容体型チロシンタンパク質キナーゼ FLT3、または胎児肝キナーゼ 2 ( Flk2 )のような fmsとしても知られ、ヒトではFLT3遺伝子によってコード化されるタンパク質です。 FLT3 は、受容体チロシンキナーゼクラス III に属するサイトカイン受容体です。 CD135 は、サイトカインFlt3 リガンド( FLT3L ) の受容体です。
多くの造血前駆細胞の表面に発現しています。FLT3 のシグナル伝達は、造血幹細胞と前駆細胞の正常な発達に重要です。
FLT3遺伝子は、急性骨髄性白血病（AML）で最も頻繁に変異する遺伝子の1つです。 [5] FLT3変異のないAML患者の芽球細胞では、野生型FLT3のレベルが高いことが報告されています。これらの高レベルは、予後不良と関連している可能性があります。
構造
FLT3は、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン、およびチロシンキナーゼ挿入物によって接続された2つのローブからなるチロシンキナーゼドメインの5つの細胞外免疫グロブリン様ドメインで構成されています。細胞質FLT3はグリコシル化を受け、受容体の膜への局在を促進します。[6]
関数
CD135はクラスIII受容体チロシンキナーゼです。この受容体がFLT3Lに結合すると、2つのFLT3分子が1つの（ホモ二量体）FLT3Lによって架橋された三元複合体が形成されます。[7]このような複合体の形成により、2つの細胞内ドメインが互いに近接し、各キナーゼドメインの最初のトランスリン酸化が誘発されます。この最初のリン酸化イベントにより、内因性チロシンキナーゼ活性がさらに活性化され、次に細胞内でシグナルを伝播するシグナル伝達分子がリン酸化されて活性化されます。CD135を介したシグナル伝達は、細胞の生存、増殖、分化に役割を果たします。CD135はリンパ球（B細胞とT細胞）の発達に重要です。
FLT3 活性をダウンモジュレートする（および FLT3 誘導造血活性を阻害する） 2 つのサイトカインは次のとおりです。
- TNF-α（腫瘍壊死因子α）
- TGF-β（トランスフォーミング成長因子β）
特にTGF-βはFLT3タンパク質レベルを低下させ、FLT3L誘導による造血前駆細胞の細胞周期のG1期の減少を逆転させる。[6]
臨床的意義
細胞表面マーカー
分化クラスター（CD）分子は、特定の抗体セットによって認識される細胞表面のマーカーであり、細胞の種類、分化段階、細胞の活性を識別するために使用されます。マウスでは、CD135は、長期および短期再構成造血幹細胞（HSC）や多能性前駆細胞（MPP）や共通リンパ系前駆細胞（CLP）などの他の前駆細胞を含むいくつかの造血（血液）細胞で発現しています。[8]
がんにおける役割
CD135はプロトオンコゲンであり、このタンパク質の変異が癌を引き起こす可能性がある。[9] FLT3受容体の変異は、骨髄造血前駆細胞の癌である白血病の発症につながる可能性がある。FLT3の内部縦列重複（FLT3-ITD）は、急性骨髄性白血病（AML）に関連する最も一般的な変異であり、 有害な疾患転帰に関連する 予後指標である。
FLT3阻害剤
二重FLT3 -AXLチロシンキナーゼ阻害剤であるギルテリチニブ[10]は、 FLT3 ITDまたはTKD変異を有する患者における再発性/難治性急性骨髄性白血病の第3相試験を完了しました。[11] 2017年、ギルテリチニブはAMLに対するFDAの希少疾病用医薬品の指定を取得しました。[12] 2018年11月、FDAは、FDA承認の検査で検出されたFLT3変異を有する再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の成人患者の治療薬としてギルテリチニブ（ゾスパタ）を承認しました。[13]
2023年7月には、キザルチニブ（ヴァンフリタ）が、FDA承認の検査でFLT3遺伝子内縦列重複（ITD）陽性と診断された新規AMLの治療薬としても承認されました。 [14]具体的には、標準的なシタラビンとアントラサイクリンによる導入療法およびシタラビン強化療法と併用し、強化化学療法後の維持療法単独療法として使用する必要があります。[ 14]
ミドスタウリンは、2017年4月にFDAにより、新たに診断されたAMLの成人患者で腫瘍性FLT3が陽性である患者の化学療法との併用治療薬として承認されました。[15]この薬剤は、AML患者のFLT3変異を検出するために使用されるコンパニオン診断薬であるLeukoStrat CDx FLT3変異アッセイとの併用が承認されています。
ソラフェニブはFlt3-ITD陽性急性骨髄性白血病に対して顕著な活性を示すことが報告されている。[16] [17]
スニチニブはFlt3も阻害します。
レスタウルチニブは臨床試験中です。
2012年4月にネイチャー誌に発表された論文では、FLT3阻害剤に対する耐性を発症した患者を研究し、その耐性に寄与する特定のDNA部位を発見し、耐性を付与する変異を考慮したより強力な治療薬の将来的な開発の可能性を浮き彫りにしました。[18]
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000122025 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000042817 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Yamamoto Y, Kiyoi H, Nakano Y, Suzuki R, Kodera Y, Miyawaki S, Asou N, Kuriyama K, Yagasaki F, Shimazaki C, Akiyama H, Saito K, Nishimura M, Motoji T, Shinagawa K, Takeshita A, Saito H, Ueda R, Ohno R, Naoe T (2001 年 4 月)。「ヒト血液悪性腫瘍における FLT3 活性化ループ内の D835 の活性化変異」。Blood . 97 ( 8): 2434–9. doi :10.1182/blood.V97.8.2434. PMID 11290608。
- ^ ab "FLT3シグナル伝達". Pathway Central . SABiosciences. 2017年11月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年12月18日閲覧。
- ^ Verstraete K、Vandriessche G、Januar M、Elegheert J、Shkumatov AV、Desfosses A、Van Craenenbroeck K、Svergun DI、Gutsche I、Vergauwen B、Savvides SN (2011 年 2 月)。「造血 Flt3 シグナル伝達複合体の細胞外集合の構造的洞察」。Blood。118 ( 1 ) : 60–68。doi : 10.1182 / blood -2011-01-329532。PMID 21389326。
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- ^ Chew S、Mackey MC、 Jabbour E (2020)。「FLT3変異を伴う再発性および難治性急性骨髄性白血病の治療におけるギルテリチニブ」。レビュー。血液 学における治療の進歩。11 ：2040620720930614。doi ： 10.1177/2040620720930614。PMC 7271272。PMID 32547718。
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- ^ 「ギルテリチニブが急性骨髄性白血病の希少疾病用医薬品に指定される」2017年7月20日。
- ^ 「FDA、FLT3変異を伴う再発性または難治性の急性骨髄性白血病（AML）の治療薬としてギルテリチニブを承認」。医薬品。FDA。2018年12月14日。 2023年7月21日閲覧。
- ^ ab 「FDA、新たに診断された急性骨髄性白血病にキザルチニブを承認」。医薬品。FDA。2023年7月20日。 2023年7月21日閲覧。
- ^ コミッショナー事務局。「プレス発表 - FDAが急性骨髄性白血病の新しい併用療法を承認」www.fda.gov 。 2017年5月4日閲覧。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における CD135+抗原
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト FLT3 ゲノムの位置と FLT3 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : P36888 (受容体型チロシンタンパク質キナーゼ FLT3)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
