急性好酸球性白血病

急性好酸球性白血病（AEL）は、チロシンキナーゼ（TK）遺伝子融合を特徴とし、時に好酸球増加症を伴う急性骨髄性白血病のまれな亜型です。分子遺伝学の進歩以前は、急性好酸球性白血病は、早期の好酸球分化とシアン化物耐性ペルオキシダーゼ染色陽性のマーカーを伴う急性非リンパ性白血病の明確な亜型として記述されていました。 ^{[ 1 ]}しかし、分子遺伝学の進歩により、現在の分類システムでは、最も一般的な遺伝子再構成に基づいてAELを特徴付けています。^{[ 2 ]}

• PDGFRA（FIP1L1 :: PDGFRA）
• PDGFRB ( ETV6 ::PDGFRB)
• FGFR1（ZMYM2 ::FGFR1）
• JAK2 (CPM1::JAK2、ETV6::JAK2、BCR::JAK2)
• ABL1 (ETV6::ABL1)
• FLT3 (ETV6:: FLT3)

AELで最も一般的な染色体再編成はFIP1L1 :: PDGFRAです。^{[ 3 ]}この再編成により、チロシンキナーゼシグナル伝達経路などの複数の下流経路の構成的活性化を引き起こす遺伝子の融合が起こります。^{[ 4 ]}これにより、これらの遺伝子セグメントが急速に増幅され、細胞増殖の増加につながる発がん性融合タンパク質が生成され、異常細胞の集団が増加します。これらの融合遺伝子が好酸球の産生を特異的に促進する理由はいくつかあります。^{[ 5 ]}

• FIP1L1 :: PDGFRA再構成は、好酸球の産生を促進するGATA-1、GATA-2、C/EBPαなどの転写因子の発現を引き起こします。^{[ 6 ]}
• FIP1L1 :: PDGFRAとETV6 :: PDGFRBの再構成はどちらもNF-κBを活性化し^{[ 7 ]} 、NF-κBはIL-5受容体や好酸球ペルオキシダーゼなどの好酸球上のマーカーの発現を促進する^{[ 7 ]} 。さらに、 FIP1L1 :: PDGFRA陽性細胞で活性化される酵素であるlynキナーゼはIL-5産生を増強し、それが好酸球産生を促進することが示されている^{[ 5 ]}。
• FIP1L1 :: PDGFRA再構成はPIAS1のリン酸化も引き起こし、それが異常な融合タンパク質を安定化させ、好酸球の継続的な産生を長期にわたって可能にする。^{[ 8 ]}

急性好酸球性白血病は極めてまれな疾患であり、最も一般的なFIP1L1 :: PDGFRA疾患サブタイプでは、100 万人あたり 0.18 例の発生率です。^{[ 9 ]}この疾患の既知の遺伝子サブタイプの中で、男性が不均衡に影響を受けています。フランスの研究で調査されたFIP1L1 :: PDGFRA疾患の患者 151 人のうち、143 人 (95%) が男性でした。^{[ 9 ]} PDGFRA 、PDGFRB、JAK2サブタイプはすべて強い男性優位性を示していますが、FGFR サブタイプは中程度の男性優位性を示し、FLT3/ ABL1サブタイプは変動する男性優位性を示しています。^{[ 9 ]}国立総合がんネットワーク(NCCN) は、男性であることと血清トリプターゼ値の上昇が組み合わさると、 FIP1L1 :: PDGFRA疾患の陽性である可能性が高いことを示しています。^{[ 10 ]}診断時の平均年齢は49歳である^{[ 9 ]}が、この疾患はどの年齢でも発症する可能性があり、小児例の方が診断されやすい。^{[ 11 ]}

FIPスコア^{[ 12 ]}は最近、 FIP1L1 :: PDGFRA疾患のスクリーニングとして開発され、66歳未満であることが遺伝子融合陽性の独立した予測因子であることが確認されました。^{[ 13 ]}全体として、遺伝子サブタイプは腫瘍芽球期形質転換のリスクの主要な決定因子であり、FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプが最も高い形質転換リスクを有します。^{[ 14 ]}

臨床検査、身体診察、病理報告によって、良性好酸球増加症ではなく腫瘍性プロセスの発生を示唆するいくつかの臨床的特徴が特定される可能性がある: ^{[ 10 ]}

• 血清トリプターゼ値の上昇（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの79%で上昇）。^{[ 9 ]}
• 血清B12の上昇（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの94%で上昇）。^{[ 9 ]}
• 脾腫（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの44%にみられる）および/またはリンパ節腫脹。^{[ 9 ]}
• 異常なT細胞集団。
• 芽球増加、異形成、細胞遺伝学的または分子異常、および／または骨髄線維症。

急性好酸球性白血病の臨床症状は非常に多様であり、特定の遺伝子サブタイプ、病期、標的臓器の関与によって異なる。^{[ 4 ]}血液学的特徴には以下のようなものがある。

• 持続的な好酸球増加症（>1.5x10^9/L）または標的臓器の組織好酸球増加症（好酸球増加症が常に存在するとは限らない）。^{[ 14 ]}
• 脾腫（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの44%にみられる）および/またはリンパ節腫脹。^{[ 9 ]}
• 貧血および血小板減少症
• 白赤芽球症（末梢血中に未熟な赤血球と白血球が存在する状態）
• 単球増加症（患者の33％で1x10^9/L以上、ほとんどが好酸球増加症）^{[ 14 ]}
• リンパ節腫脹
• 血清トリプターゼ値の上昇（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの79%で上昇）。^{[ 9 ]}
• 血清B12の上昇（ FIP1L1 :: PDGFRAサブタイプの94%で上昇）。^{[ 9 ]}

好酸球は、複数の臓器系において標的臓器の損傷を引き起こす可能性のある細胞毒性物質を放出する。

• 心臓病変（ FIP1L1 :: PDGFRA患者の19% ）は好酸球性心内膜炎を引き起こす。
  • 心筋トロポニン/ NT-proBNPの上昇
  • 心電図異常または心臓MRI異常
  • 心内膜下線維症（速やかに治療しないと不可逆的になる可能性がある）^{[ 15 ]}
• 肺病変（ FIP1L1 :: PDGFRA患者の30% ）^{[ 16 ]}
  • 重度の長引く咳（何年も唯一の症状である場合もある）^{[ 15 ]}
  • 呼吸困難と息切れ
• 皮膚病変（FIP1L1 :: PDGFRA患者の32%）^{[ 9 ]}
  • 皮膚の発疹
  • かゆみ
  • 皮膚炎
• 神経学的関与（ FIP1L1 :: PDGFRA患者の9% ）^{[ 9 ]}
  • 混乱
  • 行動の変化
  • 運動機能および感覚機能の障害
  • 末梢神経障害

まれに、AEL の最初の最も攻撃的な症状は芽球期であり、これは血液中に 20% を超える芽球^{[ 17 ]}が循環している状態と定義され、疲労、発熱、骨痛、出血、頻繁な感染症などの全身症状を引き起こします。芽球期のその他の特徴は次のとおりです。^{[ 17 ]}

• 好酸球増加を伴う急性骨髄性白血病（AML）
• B細胞性またはT細胞性急性リンパ性白血病（ALL）
• 混合表現型急性白血病
• 骨髄外病変は芽球期患者の47%に存在し、以下のように現れることがある：^{[ 14 ]}
  • 骨髄性肉腫
  • B細胞性またはT細胞性リンパ芽球性リンパ腫
  • 髄外病変を伴う混合表現型急性白血病

いくつかの臨床状況では、例えば静脈内コルチコステロイドによる緊急介入が必要となる^{[ 18 ] 。}

• トロポニン値の上昇または心電図異常を伴う心臓への影響
• 重度の呼吸障害
• 神経学的悪化
• 急速に進行する臓器障害

患者が緊急介入を必要とするリスクがない場合は、反応性または二次性好酸球増加症を除外することが重要です。^{[ 19 ]}反応性好酸球増加症の一般的な原因には、寄生虫感染症（糞線虫、トキソカラ、回虫）、アレルギー疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、薬物反応（抗生物質、NSAID、抗けいれん薬）、自己免疫疾患/炎症性疾患（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、炎症性腸疾患）などがあります。^{[ 18 ]}好酸球増加症（>1.5x10^9/L）はアレルギーのみでは説明できないことが多く、常にさらなる検査を行う必要があります。^{[ 20 ]}

疑われる疾患に対する初期の臨床検査および骨髄検査には、以下のものが含まれます。^{[ 18 ]}

• 単球増加症、異形成、または循環芽球数の増加を特定するのに役立つ白血球分画を含む全血球計算
• 尿酸値、LDH値、肝機能検査値の変化を特定し、標的臓器の損傷を評価するための包括的な代謝パネル検査。
• 血清トリプターゼ、ESR、および/またはCRP
• 血清中の免疫グロブリン濃度（IgEを含む）の定量的測定
• 骨髄穿刺および生検
  • トリプターゼ/CD117/CD25/CD30/CD2に対する免疫組織化学（IHC）
  • 肥満細胞マーカーのフローサイトメトリー
  • 線維症に対するレチクリン/コラーゲン染色
• フローサイトメトリーによるT細胞免疫表現型解析による異常なT細胞表現型の検出
• 次世代シーケンシング（NGS）による骨髄系遺伝子変異パネル

細胞遺伝学的および分子検査の診断アルゴリズムは核型所見に基づいています: ^{[ 18 ]}

• 核型が正常な場合：
  • PDGFRAに対する蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を実施する
  • FISH検査が陰性の場合、FIP1L1 :: PDGFRAに対するRT-qPCR検査を実施する。
  • FISHとRT-PCRの組み合わせが最も感度が高く、特に臨床的に疑いが強い場合に有効である。^{[ 18 ]}

次世代シーケンシング（NGS）は、以下のシナリオで追加の診断価値を提供することができます。^{[ 19 ]}

• TK遺伝子融合が陰性の場合のクローン性の同定（TET2、ASXL1、EHZ2、SETBP1、STAT5Bの変異）
• 標準的な方法では検出されない新規遺伝子融合の検出
• 慢性好酸球性白血病（CEL）と特発性好酸球増加症候群（HES）の鑑別
• 予後に影響を与える可能性のある追加の変異を特定する（FGFR1再構成患者の83%でRUNX1変異が認められる）。

真のドライバー変異と不確定な潜在的クローン性造血（CHIP）を区別するために、変異体の病原性を評価することは依然として重要である。 ^{[ 18 ] [ 19 ]}

次に、適切な治療のために、以下の基準を使用して急性疾患の段階を決定する必要があります。^{[ 18 ] [ 14 ]}

• 骨髄および／または末梢血中の芽球が20％以上で、以下のような症状を示す場合：
  • AML（芽球性症例の61%）
  • すべて（B細胞またはT細胞は芽球期症例の39%を占める）
  • 混合表現型急性白血病
  • 髄外病変（芽球期患者の47%）

除外すべきその他の鑑別診断: ^{[ 18 ]}

• BCR-ABL1陽性慢性骨髄性白血病
• 真性多血症、本態性血小板減少症、原発性骨髄線維症
• 慢性好中球性白血病
• BCR::ABL1陰性非定型CML
• 全身性肥満細胞症（KIT D816V検査が必要）

急性好酸球性白血病の予後は、特定の遺伝子サブタイプに依存します。^{[ 21 ] [ 22 ]}

• PDGFRAおよびPDGFRB再構成疾患は、イマチニブ療法により優れた予後を示す。^{[ 23 ]}
  • イマチニブ投与を受けた患者全員において、100％の完全血液学的奏効（CHR）が達成された。
  • 患者の95％で完全分子学的寛解（CMR）が得られた。
  • 1年生存率は99%
  • 5年生存率は95％です
  • 10年生存率は84％です。
  • 二次性爆発期への移行率はわずか6%で、進行までの平均期間は87ヶ月である。

イマチニブ治療では、通常1か月でCHRが達成され、3か月で完全な細胞遺伝学的寛解が得られます^{[ 24 ]。}また、週100～200mgという低用量でも 持続的な効果が得られます^{[ 24 ] 。}

• FGFR1、JAK2、ABL1、およびFLT3再構成疾患は、進行性の臨床経過をたどり、予後不良である。^{[ 25 ] [ 22 ]}
  • 二次性芽球期への移行率は35%で、進行までの平均期間は19ヶ月である。
  • 芽球期診断からの生存期間は1.7年である。
  • 同種造血幹細胞移植以外では、従来の治療法による生存率は非常に低い。^{[ 25 ]}
  • 同種造血幹細胞移植では、5年生存率は74%、無増悪生存率は63%である。^{[ 26 ]}

急性好酸球性白血病の治療は、疾患の遺伝的サブタイプ^{[ 27 ]}とイマチニブ感受性^{[ 28 ]}に大きく依存します。前述のように、すべての患者は、経口または高用量の静脈内コルチコステロイドによる即時治療と心臓専門医への相談が必要となる可能性のある、トロポニン血症または異常な心エコー図を伴う臨床状況について評価されるべきです^{[ 27 ]} 。以下に、AELの遺伝的特徴に基づいて、疾患の芽球期と慢性期の両方の治療レジメン、および治療抵抗性に遭遇した場合の管理を示します。

• PDGFRA再構成疾患：イマチニブはPDGFRA再構成疾患において最も優れた反応性を示している。 ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
  • 芽球期：心臓病変がある場合は、イマチニブ100～ 400mgを毎日投与し、副腎皮質ステロイドを併用する。化学療法開始後にFIP1L1::PDGFRA遺伝子型が検出された場合、 AMLまたはALL 型の導入療法にイマチニブを追加するか、十分な反応が得られている場合はイマチニブ単剤療法を検討することができる。
  • 慢性期：心臓病変がある場合は、イマチニブ100mg を毎日投与し、7～10日間のコルチコステロイド療法を併用する。治療が効果的であれば、ほとんどの患者で1か月以内に完全寛解（CHR）が、3か月以内に完全な細胞遺伝学的寛解が得られると予想される。
  • 耐性管理： PDGFRAサブタイプの耐性変異にはT674IとD842Vが含まれます。HCTの評価と臨床試験を検討する必要があります。^{[ 27 ]}アバプリチニブは、D842V変異を伴う耐性疾患において役割を果たす可能性があります。^{[ 30 ]}
• PDGFRB再構成疾患：治療は上記のPDGFRA再構成疾患と同じである。 ^{[ 27 ]}
• FGFR1再構成疾患：このサブタイプは、より進行の速い臨床経過を示し、従来の治療法では予後不良となる。 ^{[ 27 ] [ 25 ] [ 31 ]}
  • 芽球期：ペミガチニブの臨床試験、および同種造血幹細胞移植への早期紹介が推奨されるほか、以下の系統に基づいた治療も推奨される。
    • 骨髄系疾患：まずチロシンキナーゼ阻害剤±AML型導入化学療法を行い、効果がない場合は同種造血幹細胞移植を行う。
    • リンパ系：まずチロシンキナーゼ阻害剤±ALL型導入化学療法を開始し、効果がない場合は同種造血幹細胞移植を行う。
    • 混合表現型：まずチロシンキナーゼ阻害剤±AML型導入化学療法を行い、効果がない場合は同種造血幹細胞移植を行う。
  • 慢性期：臨床試験またはペミガチニブの投与、および早期の同種造血幹細胞移植への紹介が推奨されます。FGFR1遺伝子型に作用するミドスタウリンやポナチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤も使用できます。
• JAK2再構成疾患：^{[ 27 ]}
  • 芽球期：臨床試験の実施と早期の同種造血幹細胞移植への紹介が推奨される。JAK2に対する活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤と、AML / ALL型導入化学療法を併用して試みることができる。
  • 慢性期：臨床試験が推奨されるほか、JAK2に対する活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブなど）が最も一般的に使用される。ルキソリチニブが入手できない場合や不耐性の場合は、フェドラチニブ、モメロチニブ、パンクリチニブなどの他のJAK阻害剤も使用できる。
• ABL1再構成疾患：慢性期にはダサチニブまたはニロチニブを試すことができるが、臨床試験が推奨される。その他の推奨薬には、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブがある。 ^{[ 27 ]}芽球期には同種造血幹細胞移植への早期紹介が推奨される。 ^{[ 32 ]}
• FLT3再構成疾患：慢性期にはギルテリチニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブも試用できるが、臨床試験が推奨される^{。 [ 27 ]}芽球期には同種造血幹細胞移植への早期紹介が推奨される。 ^{[ 32 ]}