ランゲルハンス細胞組織球症

ランゲルハンス細胞組織球症
豊富な好酸球を伴う特徴的な腎状ランゲルハンス細胞を伴うランゲルハンス細胞組織球症を示す顕微鏡写真。H &E 染色。
専門	血液学

ランゲルハンス細胞組織球症( LCH ) は、骨髄に由来し、皮膚からリンパ節に移動する能力を持つ異常な細胞であるランゲルハンス細胞の異常なクローン増殖です。

症状は、骨単独の病変から多臓器疾患まで多岐にわたります。^[1] LCHは組織球症と呼ばれる症候群のグループの一部であり、組織球（活性化樹状細胞とマクロファージの古い用語）の異常な増殖が特徴です。 ^{[2]これらの疾患は、}白血病やリンパ腫など、白血球の異常な増殖の他の形態に関連しています。^[3]

この病気は、ハンド・シューラー・クリスチャン病、アプト・レタラー・ジーヴェ病、橋本・プリツカー病（出生時に見られる非常にまれな自己限定性変異）、組織球症Xなど、いくつかの名前で呼ばれてきましたが、1985年に組織球学会によって改名されました。^{[4] [1]}

この疾患スペクトルは、ランゲルハンス細胞と呼ばれる表皮樹状細胞に似た細胞のクローン蓄積と増殖から生じ、樹状細胞組織球症と呼ばれることもあります。これらの細胞は、リンパ球、好酸球、正常な組織球と組み合わさって、ほぼすべての臓器で見られる典型的なLCH病変を形成します。^[5]同様の一連の疾患が犬の組織球性疾患でも報告されています。^[6]

LCHは臨床的に単巣性、多巣性単系統性、多巣性多系統性の3つのグループに分類されます。^[7]

単巣性LCHは好酸球性肉芽腫（古い用語で、現在では誤称であることがわかっています）とも呼ばれ、1つの臓器でランゲルハンス細胞が増殖し、病変と呼ばれる損傷を引き起こすことを特徴とする疾患です。通常は骨外病変はありませんが、まれに皮膚、肺、胃に病変が見つかることがあります。臓器に1つの病変として現れる場合もあれば、1つの臓器に多数の病変として現れる場合もあります。臓器全体に複数の病変が散在している場合は、多巣性単系統型と呼ばれることがあります。肺で見つかった場合は、成人喫煙者に最もよく見られる特別なカテゴリーの疾患である肺ランゲルハンス細胞ヒスチオサイトーシスと区別する必要があります。^[8]皮膚で見つかった場合は、皮膚単系統ランゲルハンス細胞LCHと呼ばれます。このタイプは、まれに治療なしで治癒することがあります。^[9]この一次性骨病変は、好酸球性肉芽腫を他のランゲルハンス細胞組織球症（レタラー・シヴェ型またはハンド・シューラー・クリスチャン型）と区別するのに役立ちます。^[10]

多巣性単系統LCHは主に小児に見られ、発熱、骨病変、びまん性の発疹を特徴とし、通常は頭皮と外耳道に現れる。症例の50%は下垂体茎に影響を及ぼし、尿崩症につながることが多い。尿崩症、眼球突出、骨溶解性病変の3徴候は、ハンド・シューラー・クリスチャン3徴候として知られている。発症のピークは2～10歳である。^[11]

多巣性多系統型LCHはレタラー・シウェ病とも呼ばれ、ランゲルハンス細胞が多くの組織で増殖する、進行が速い病気です。主に2歳未満の小児に見られ、予後は不良で、積極的な化学療法を行っても5年生存率はわずか50%です。^[12]

肺ランゲルハンス細胞組織球症（PLCH）は、LCH の独特な形態で、ほぼ喫煙者にのみ発生します。現在では、喫煙関連間質性肺疾患の一種と考えられています。PLCH は、CD1a 陽性モノクローナルランゲルハンス（未熟組織球）が大量に細気管支と肺胞間質で増殖し、この組織球の洪水によって好酸球や好中球などの顆粒球とリンパ球などの無顆粒球が集められ、細気管支と間質性肺胞腔がさらに破壊され、肺に損傷を与える可能性があります。^[13] PLCHにおける細気管支の破壊は、細胞傷害性T細胞反応を誘発するランゲルハンス細胞の特殊な状態に起因すると仮説が立てられており、これは、早期PLCH病変にCD4 ⁺で早期活性化マーカーを示すT細胞が豊富に存在することを示す研究によってさらに裏付けられています。^{[14]罹患した人の中には、喫煙をやめると完全に回復する人もいますが、}肺線維症や肺高血圧症などの長期合併症を発症する人もいます。^[15]

LCH は、発熱、無気力、体重減少 などの非特異的な炎症反応を引き起こします。臓器障害により、より特異的な症状が現れることもあります。

• 骨：単巣性および多巣性疾患の両方で最も頻繁に見られる症状は、痛みを伴う骨の腫れです。頭蓋骨が最も頻繁に影響を受け、次に上肢の長骨と扁平骨が続きます。手足への浸潤はまれです。骨溶解性病変は病的骨折につながる可能性があります。^[16]
• 皮膚: 一般的に見られるのは、鱗状の紅斑性病変から間擦部に顕著な赤い丘疹まで、さまざまな発疹です。LCH 患者の最大 80% は頭皮に広範囲の発疹が見られます。
• 骨髄: 汎血球減少症に感染が加わると、通常は予後不良となります。貧血はさまざまな要因によって起こる可能性があり、必ずしも骨髄浸潤を意味するわけではありません。
• リンパ節：組織球症症例の20％で肝臓の腫大、30％で脾臓の腫大、50％でリンパ節の腫大がみられる。^[17]
• 内分泌腺：視床下部-下垂体系 が侵されることが多い。^[18] 尿崩症が最も一般的である。^[19] 下垂体前葉 ホルモン欠乏症は通常永続的である。^[20]
• 肺：患者の中には無症状の者もおり、レントゲン写真で肺結節が偶然発見されて診断される者もいるが、慢性の咳や息切れを経験する者もいる。^[21]
• 頻度は低いが、消化管、中枢神経系、口腔にも影響が出ることがある。^[22]

ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）の病因は議論の的となっている。LCHが腫瘍性（癌性）か反応性（非癌性）かを判断するための調査が進行中である。LCHの反応性を支持する議論には、自然寛解の発生、病変組織における樹状細胞と傍観者細胞による複数のサイトカインの大量分泌（サイトカインストームとして知られる現象）、臓器機能不全やリスク臓器の関与のない患者の良好な予後と比較的良好な生存率などがある。^{[23] [24]}

一方、病的細胞のモノクローナル集団による臓器への浸潤、および化学療法レジメンを使用した播種性疾患のサブセットの治療成功は、すべて腫瘍形成過程と一致している。^{[25] [26] [27]}さらに、X染色体連鎖DNAプローブを使用して、LCHがモノクローナル増殖であることを示したことで、この疾患の腫瘍形成起源をさらに裏付けた。^[28]クローン性は癌の重要な属性であるが、その存在は増殖過程が腫瘍性であることを証明するものではない。LCHが悪性腫瘍であることを説得力を持って証明するには、再発性の細胞遺伝学的またはゲノム異常も必要となるだろう。^[29]

RafファミリーのプロトオンコゲンであるBRAF遺伝子の活性化体細胞変異が、LCH生検サンプル61件中35件（57%）で検出され、変異は10歳以上の患者（44%）よりも10歳未満の患者（76%）でより一般的でした。^[30]この研究は、LCHサンプルにおける最初の再発性変異を記録しました。2つの独立した研究でこの所見が確認されています。^{[31] [32]}この活性化変異の存在は、LCHを骨髄増殖性疾患として特徴付けるという考えを裏付ける可能性があります。

診断は組織生検によって組織学的に確定される。生検スライドのヘマトキシリン・エオシン染色では、ランゲルハンス細胞の特徴、例えば明瞭な細胞縁、ピンク色の顆粒状細胞質が示される。^[33]電子顕微鏡検査でのバーベック顆粒の存在や、例えばCD1陽性などの免疫細胞化学的特徴はより特異的である。最初に、全血球計算、肝機能検査、超音波検査、骨プロファイルなどの通常の血液検査を行って、疾患の範囲を判定し、他の原因を除外する。^[34]

胸部X線画像では、進行した症例では嚢胞形成を伴う肺の小結節性および網状変化が明らかになることがある。MRIおよび高解像度CTでは、薄壁の嚢胞を伴う小さな空洞化した結節が示されることがある。脳のMRIスキャンでは、腫瘍性/肉芽腫性病変、非腫瘍性/肉芽腫性病変、萎縮の3つのグループの病変が示されることがある。腫瘍性病変は通常、石灰化を伴うまたは伴わない占拠性病変を伴って視床下部-下垂体軸に見られる。非腫瘍性病変では、灰白質から白質に広がる低信号または高信号のT1信号を伴う対称性の高信号T2信号がある。基底核では、MRIで淡蒼球に高信号のT1信号が示される。^[35]

必要に応じて内分泌機能の評価や骨髄生検も行われる。^[36]

• S-100タンパク質は細胞質パターンで発現している^{[37] [38]}
• ピーナッツ凝集素（PNA）は細胞表面と核周囲に発現している^{[39] [40]}
• 主要組織適合性（MHC）クラスIIが発現する（組織球はマクロファージであるため）
• CD1a ^[37]
• ランゲリン（CD207）はランゲルハンス細胞に限定されたタンパク質で、ビルベック顆粒の形成を誘導し、恒常的にビルベック顆粒と関連しており、非常に特異的なマーカーである。^{[41] [42]}

ランゲルハンス細胞組織球症の18歳までの患者の管理に関するガイドラインが提案されている。^{[43] [44] [45] [46]}治療は病気の程度によって決まる。孤立性骨病変は切除または限定的な放射線照射で治る可能性があり、子供には5～10 Gy、成人には24～30 Gyの照射量である。しかし、全身性疾患では化学療法が必要になることが多い。全身性ステロイドの使用は、単独で、または化学療法の補助として一般的である。局所ステロイドクリームを皮膚病変に塗布する。内分泌不全では、生涯にわたるサプリメント（例えば、尿崩症用のデスモプレシンは点鼻薬として使用できる）が必要になることが多い。アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイドなどの化学療法剤は、単独または併用で、びまん性疾患の完全寛解につながる可能性がある。^[要出典]

この病気は一般的に予後が良好で、局所性疾患の患者は長生きします。多巣性疾患では、60%が慢性経過をたどり、30%が寛解に達し、死亡率は最大10%です。^[47]治療を受け、12か月および24か月で病変が再発していない人は、完全な回復が期待できます。しかし、播種性ランゲルハンス細胞組織球症の2歳未満の子供の50%がこの病気で死亡します。肺の病変を経験した患者では予後率は低下します。一方、皮膚および孤立性リンパ節病変の患者は、一般的に予後が良好です。^[48] ランゲルハンス細胞組織球症の予後は一般的に良好ですが、この病気の患者の約50%は、筋骨格障害、皮膚瘢痕、尿崩症などのさまざまな合併症を起こしやすいです。^[48]

LCH は通常 1 歳から 15 歳の子供に発症し、5 歳から 10 歳の間に発症率がピークに達します。10 歳未満の子供の年間発症率は 200,000 人に 1 人と考えられています。 ^[49]成人ではさらにまれで、約 560,000 人に 1 人です。^[50]高齢者での報告もありますが、極めてまれです。^[51]白人に最も多く見られ、男性は女性の 2 倍の頻度で発症します。^[52]他の集団でも、男性の発症率は女性よりわずかに高くなっています。^[53]

LCHは通常、散発性で非遺伝性の疾患ですが、限られた症例で家族内集積が認められています。橋本・プリツカー病は、ハンド・シューラー・クリスチャン病の先天性自然治癒型です。^[54]

ランゲルハンス細胞組織球症は、権威ある教科書でも「ランゲルハン」または「ランゲルハンス」細胞組織球症と誤って表記されることがある。しかし、この名前は発見者であるポール・ランゲルハンスに由来する。^[55]

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