慢性骨髄単球性白血病

慢性骨髄単球性白血病
CMML の末梢血塗抹標本。単球増多および骨髄球、後骨髄球、前骨髄球の存在は CMML の典型です。
専門	血液学、腫瘍学
原因	環境発がん物質、電離放射線、細胞毒性物質
診断方法	血液塗抹標本、遺伝子検査
頻度	年間10万人あたり1人未満

慢性骨髄単球性白血病（CMML ）は、骨髄の造血細胞の癌である白血病の一種です。成人では、造血と呼ばれるプロセスによって骨髄で血液細胞が形成されます。CMMLでは、末梢血と骨髄中の単球と未熟な血液細胞（芽球）の数が増加し、少なくとも1種類の血液細胞に異常な外観の細胞（異形成）が見られます。^[1]

CMMLは、異常な外観の血液細胞を産生する疾患である骨髄異形成症候群（MDS）と、血液細胞の過剰産生を特徴とする疾患である骨髄増殖性腫瘍（MPN）の特徴を示します。このため、CMMLは2002年にMDS/MPN重複疾患として再分類されました。^[2]世界保健機関（WHO）は、CMMLの診断には、血中単球数が1x10 ⁹ /Lを超え、フィラデルフィア染色体またはPDGFRAまたはPDGFRB遺伝子の変異が存在せず、芽球数が20%未満で、少なくとも1つの骨髄血球系統に異形成が存在する必要があると述べています。^[3]

アザシチジンはCMMLの治療に使用される薬剤であり、食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁によって承認されています。幹細胞移植もCMMLの治療に使用され、ドナーの造血幹細胞をレシピエントに移植します。輸血とエリスロポエチンは疾患関連貧血の治療に使用されます。^{[4] [5] [6]}

CMMLの最も一般的な徴候の1つは脾腫で、約半数の症例にみられます。その他の頻度の低い徴候や症状には、貧血、発熱、体重減少、寝汗、感染症、出血、滑膜炎、リンパ節腫脹、皮膚発疹、胸水、心嚢液、腹水などがあります。^{[7] [8] [9]}

CMMLの原因は不明ですが、環境中の発がん物質、電離放射線、細胞毒性物質が病気を引き起こす役割を果たしている可能性があります。^{[8]単球数が10%以上1x10 9} /L未満のMDS症例の約3分の1がCMMLに進行します。^[10]

CMMLではRas変異率が高く、このシグナル伝達経路の調節異常が疾患の発症に関連していると考えられています。腫瘍壊死因子、GM-CSF、インターロイキン-3、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-10は、過剰増殖性CMML細胞に関与している可能性があります。これらのサイトカインは、 in vitroでCMMLの増殖を刺激することができます。^{[11]多くの悪性腫瘍では、}遺伝子発現を制御するために、シトシン残基（通常は遺伝子のプロモーター領域内）の過剰メチル化が起こります。CMMLで一般的に過剰メチル化される遺伝子の1つは、細胞周期調節に関与する遺伝子であるp15 ^INK4bです。^[4]

クローン遺伝子異常はCMMLによく見られますが、この病気の診断に特異的なものではありません。最もよく見られるのは、8+、-7/del (7q)、構造的12p異常です。^[8] KRASおよびNRASは、CMML症例の25～40％で変異しています。Jak2 V617F変異は症例の10％で見られます。RUNX1 、CEBPA、NPM1、WT1などの転写因子の変異は、症例の最大30％で見つかっています。CBLの変異は、症例の約5～18％で見られます。^[3] TET2遺伝子の変異は、 CMMLの約40～50％で見られます。^{[12] 2つの親}GATA2遺伝子のうちの1つに不活性化変異が起こると、遺伝子産物であるGATA2転写因子の細胞レベルでの減少、すなわちハプロ不全が起こり、それによってまれな常染色体優性遺伝病であるGATA2欠損症が発生します。この疾患は、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、CMMLなど、非常に多様な疾患に関連しています。GATA2欠損誘発性CMMLは、他のタイプのCMMLと同様に、単球増多症が先行することがよくあります。^{[13] [14]}

血液塗抹標本にはさまざまな異常がみられます。CMMLの診断には、単球数が1x10 ^{9 /Lを超えることが不可欠です。その他の特徴としては、}白血球増多（症例の50％）、単球および顆粒球の左方偏移および異形成、後骨髄球、骨髄球、前単球の存在、核の過分節化/異常形状を伴う単球、細胞質好塩基球の増加および/または細胞質顆粒の存在、好酸球増多（好酸球増多を伴うCMMLの場合）、球状赤血球症（直接クームス試験（DCT）陽性溶血性貧血の場合）などがあります。血小板数は減少、増加、または正常の場合があります。^{[7] [15] [16]} ヘモグロビン値は通常、正球性および正色素性赤血球で低下します。自己抗体と寒冷凝集素が存在する可能性があり、CMMLの10％はDCT陽性です。^{[7] [9]} 骨髄穿刺液では、顆粒球と単球細胞の数が増加した過形成が見られます。^[1]骨髄コア生検では、骨髄球と単球細胞の優位性、未熟な前駆細胞と異形成巨核球の異常な局在が示されることがあります。^[1]単球結節は生検でよく見られる特徴です。^[16]

CMMLの表現型特性は、CD11b、CD11c、CD14、CD33、CD45、CD64が100%の症例で見られ、CD13が95%の症例で見られ、CD4が76%の症例で見られ、HLA-DRが71%の症例で見られ、CD56が53%の症例で見られ、CD2が34%の症例で見られ、CD16が29%の症例で見られ、CD10が28%の症例で見られ、CD23とCD7が9%の症例で見られ、CD117が5%の症例で見られます。^[17]

白血病のサブタイプは、適切な診断と治療ができるよう、単一の臨床的実体に分類されます。白血病は、どの骨髄細胞が癌であるかによって、リンパ系腫瘍と骨髄系腫瘍に細分されます。骨髄系腫瘍には、急性白血病、慢性白血病、骨髄異形成症候群 (MDS)、骨髄増殖性腫瘍 (MPN) が含まれます。MPN は、骨髄系血液細胞の生成が増加し、成熟細胞の数が正常より多いという特徴があります。MPN とは異なり、MDS は骨髄系細胞の生成が機能不全で、成熟細胞の数が減少しています。MDS で生成される細胞の多くは、異形成と呼ばれる異常な外観をしています。CMML は両方のグループの特徴を示すため、分類が難しい病気です。^{[7] [18]}

フランス・アメリカ・イギリス（FAB）分類システムは、白血病を分類するために1976年に発表されました。この分類システムでは、CMMLは、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、芽球過剰を伴う不応性貧血、および形質転換中の芽球過剰を伴う不応性貧血とともにMDSのカテゴリーに分類されました。このシステムは臨床的に有用ですが、細胞遺伝学的状態などの要因は分類の範囲外です。このため、これらのグループ内の多くの疾患実体は、非常に大きな異質性を示しています。^{[18] [19]}

2001年にWHO骨髄性腫瘍分類が発表され、CMMLは腫瘍性の性質を反映して骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍（MDS/MPN）という新しい疾患群に分類された。このカテゴリーに含まれる他の疾患には、若年性骨髄単球性白血病、非定型CML、BCR-ABL1陰性、MDS/MPD分類不能などがある。これらのMDS/MPN重複症候群では、一部の血球系統は有効に産生されるが、他の系統は無効に増殖する。2008年の分類改訂では、PDGFR遺伝子転座を伴うCMMLの症例が、PDGFRA、PDGFRB、またはFGFR1の異常を伴う好酸球増多を伴う骨髄性/リンパ性腫瘍という新しいグループに移動された。^{[2] [7] [20]}

FABの診断基準は以下の通りである: ^[21]

• 単球数 >1x10 ⁹ /L
• 骨髄中の芽球0～19%
• 末梢血中の芽球が5%未満

FABはCMMLを骨髄異形成様群と骨髄増殖様群に恣意的に分類しています。白血球数13x10 ⁹は、この2つを区別するためのカットオフ値として使用されています。^[12]

WHOの診断基準は以下の通りである: ^[3]

• 末梢血単球数が1x10 ⁹ /Lを超える持続性単球増多症
• フィラデルフィア染色体またはBCR-ABL1融合遺伝子なし
• PDGFRAまたはPDGFRB遺伝子の再配列なし
• 末梢血または骨髄中の骨髄芽球、単芽球、前単球が20%未満
• 1 つ以上の骨髄系統における異形成。骨髄異形成がないか最小限である場合、他の要件が満たされ、以下の条件を満たしていれば CMML と診断できます。
  • 造血細胞に分子遺伝学的異常が存在する、または
  • 単球増多症が3か月以上存在し、単球増多症の他の原因が除外されている

WHO が定義する CMML には、CMML-1 と CMML-2 という 2 つの主なサブセットがあります。骨髄芽球、単芽球、前単球が末梢血の 5% 未満、骨髄の 10% 未満の場合、CMML-1 と診断されます。CMML-2 は、次の場合に診断されます。

• 骨髄芽球、単芽球、または前単球は血液中に5～19％存在する、または
• 骨髄芽球、単芽球、または前単球は骨髄中に10～19％存在し、
• アウアー小体が存在する

CMML-1とCMML-2は、さらに好酸球増多を伴うCMML-1またはCMML-2として分類される。これらは、上記の基準を満たし、血中好酸球数が1.5x10 ⁹ /Lを超える場合に診断される。^[8]

2つ以上の表現型異常の存在は、細胞遺伝学的または異形成の特徴が特定されない場合でも、CMMLの診断に役立ちます。これには、CD56および/またはCD2の発現、またはHLA-DRの低発現が含まれます。^[3]

CMML-2 は CMML-1 と比較して全生存期間が短く、平均生存期間はそれぞれ 15 か月と 20 か月です。骨髄増殖性 CMML (>13x10 ⁹単球/L) は骨髄異形成 CMML と比較して生存期間が短くなります。血小板数が 100 x10 ⁹ /L 未満の場合、全生存期間が短くなります。ヘモグロビン値が 10g/dL 未満の場合、全生存期間が短くなります。一部の細胞遺伝学的異常は CMML の予後に影響を及ぼします。正常な核型または Y 染色体の単一欠損は、予後リスクが低いです。トリソミー 8、染色体 7 の異常、および複雑な核型は、高リスク グループを構成します。その他の細胞遺伝学的異常は、予後が中程度です。ASXL1やEZH2などの遺伝子の体細胞変異は、予後不良と関連しています。^[12]

CMMLがAMLに移行する可能性は20～30％で、他の類似疾患よりも低い。CMML-2サブタイプはAMLへの移行リスクが高く、ASXL1およびRUNX1の変異もAMLへの移行リスクを高める。^{[12] [22] [23]}

国際予後スコアリングシステム（IPSS）は、MDS患者の予後を評価するために1990年代半ばに開発された。このシステムでは、症例を2つのグループに分類する。低リスクグループ（低リスクと中リスク1に細分化）と高リスクグループ（中リスク2と高リスクに細分化）である。芽球の割合、血球減少症の数、骨髄細胞遺伝学データを使用して、CMML症例をこれらのグループに分類する。MDS用に開発されたスコアリングシステムのため、CMMLの骨髄増殖性が高い症例（WBC >13x10 ⁹）はスコアリングシステムから除外される。IPSSスコアリングシステムは臨床的に使用されているが、各グループには大きなばらつきがある。このため、MDS（およびCMML）の予後を評価するための新しい方法が開発されている。^{[12] [24]}

MDアンダーソンがんセンターのデータを使用して開発された新しい方法により、ヘモグロビン値が12g/dL未満、循環リンパ球総数が2.5 x 10 ⁹ /L以上、未熟骨髄細胞が0%以上、骨髄芽球が10%以上の場合、全生存率が低下することが判明しました。このデータにより、CMMLの症例を低リスク、中リスク1、中リスク2、高リスクのグループに分類できます。これらのグループの平均生存期間はそれぞれ24、15、8、5か月です。^{[25] [26]}

デュッセルドルフスコアは、骨髄芽球≥5%、LDH >200U/L、ヘモグロビン≤9g/dL、血小板数≤100,000/uLの4つのカテゴリーに症例を分類し、それぞれに1ポイントを付与します。スコア0は低リスクグループ、1-2は中リスクグループ、3-4は高リスクグループを示します。スコア0、1-2、3-4の累積2年生存率はそれぞれ91%、52%、9%であり、AMLへの転換リスクはそれぞれ0%、19%、54%です。^[10]

CMMLの治療は、この疾患を独立した臨床実体として調査する臨床試験が不足しているため、依然として困難です。臨床試験ではMDSとグループ化されることが多く、このためCMMLの治療はMDSの治療と非常に似ています。ほとんどの治療法は生存率を効果的に高めないため、ほとんどの症例は治療的ではなく支持療法として扱われます。治療の適応には、B症状の存在、症状のある臓器障害、血球数の増加、白血球過多、白血球停滞、および/または悪化する血球減少症が含まれます。^{[6] [10]}

貧血の場合、ヘモグロビン値を上げるために輸血とエリスロポエチンの投与が行われる。 ^[6]

アザシチジンは、米国食品医薬品局（FDA）によりCMMLの治療薬として、また欧州医薬品庁（EMA）により骨髄芽球が10～19%の高リスク非増殖性CMMLの治療薬として承認されている薬剤です。これはDNAメチルトランスフェラーゼを阻害することでDNAの低メチル化を引き起こすシチジン類似体です。デシタビンはアザシチジンに類似した薬剤で、CMMLを含むMDSのすべてのサブタイプの治療薬としてFDAにより承認されています。ヒドロキシウレアは、細胞数を減らすために骨髄増殖性CMMLに使用される化学療法薬です。^{[4] [10] [12]} デシタビン/セダズリジン（インコビ）は、成人の骨髄異形成症候群（MDS）および慢性骨髄単球性白血病（CMML）の治療のための固定用量配合薬であり、2020年7月に米国で使用が承認されました。^[27]

造血幹細胞移植はCMMLの唯一の治療法である。しかし、発症年齢が遅く、他の病気を併発しているため、この治療法は不可能なことが多い。^{[5] [28]}

CMMLは疾患分類が難しいため、個別の疫学的研究はほとんど行われていない。CMMLの推定発症率は年間10万人あたり1人未満である。 ^[12] 診断年齢の中央値は65～75歳である。CMMLは女性よりも男性に多く、その比率は1.5～3:1である。^[8]