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| 臨床データ | |
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| 商号 | ネクサバール、その他 |
| その他の名前 | ソラフェニブトシル酸塩 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607051 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 38～49% |
| タンパク質結合 | 99.5% |
| 代謝 | 肝臓の 酸化とグルクロン酸抱合（CYP3A4とUGT1A9を介した） |
| 消失半減期 | 25～48時間 |
| 排泄 | 糞便（77％）と尿（19％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.110.083 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 16 Cl F 3 N 4 O 3 |
| モル質量 | 464.83 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ソラフェニブはネクサバール[3]というブランド名で販売されており、原発性腎癌（進行性腎細胞癌）、進行性原発性肝癌（肝細胞癌）、FLT3-ITD陽性AMLおよび放射性ヨウ素抵抗性進行性甲状腺癌の治療薬として承認されているキナーゼ阻害薬です。
作用機序
ソラフェニブは、 VEGFR、PDGFR、RAFキナーゼなど多くのタンパク質キナーゼに対して活性を持つタンパク質キナーゼ阻害剤です。[4] [5] RAFキナーゼのうち、ソラフェニブはB-RAFよりもc-Rafに対してより選択的です。[6]（この薬剤のB-Rafとの相互作用の詳細については、 BRAF（遺伝子）#ソラフェニブを参照してください。）
ソラフェニブ治療はオートファジーを誘導し[7]、腫瘍の増殖を抑制する可能性がある。1,3-二置換尿素構造に基づくと、ソラフェニブは強力な可溶性エポキシド加水分解酵素阻害剤でもあり、この作用により副作用の重症度が軽減される可能性がある。[8]
医療用途
ソラフェニブは進行性腎細胞癌（RCC）、切除不能肝細胞癌（HCC）、甲状腺癌の治療薬として適応がある。[9] [1] [10] [11]
腎臓がん
2007 年 1 月に発表された臨床試験の結果によると、プラセボと比較して、ソラフェニブによる治療は、以前の治療が失敗した進行性明細胞腎細胞癌患者の無増悪生存期間を延長することが示されました。無増悪生存期間の中央値は、ソラフェニブ群で 5.5 か月、プラセボ群で 2.8 か月でした (ソラフェニブ群の疾患進行のハザード比、0.44、95% 信頼区間 [CI]、0.35 ～ 0.55、P < 0.01)。[12]
オーストラリアでは、これはソラフェニブのTGAラベルの適応症2つのうちの1つですが、この適応症については医薬品給付制度に記載されていません。 [11] [13]
肝臓がん
ASCO 2007では、肝細胞癌におけるソラフェニブの有効性を示したSHARP試験[14]の結果が発表された。主要評価項目は全生存期間の中央値であり、ソラフェニブを投与された患者ではプラセボと比較して44%の改善を示した（ハザード比0.69、95% CI、0.55～0.87、p = 0.0001）。生存期間の中央値と無増悪期間はどちらも3か月の改善を示したが、症状の進行までの期間の中央値に有意差はなかった（p =0.77）。生活の質の指標に差はなかったが、これはソラフェニブの毒性または肝疾患の根本的な進行に関連する症状に起因する可能性がある。注目すべきことに、この試験にはChild-Pugh分類A（すなわち最も軽度）の肝硬変患者のみが含まれていた。[14]この試験により、ソラフェニブは2007年11月に進行性肝細胞癌の治療薬としてFDAの承認を取得した。[5]
ソラフェニブとドキソルビシンを併用したランダム化二重盲検第II相試験では、進行肝細胞癌患者における進行までの期間の中央値は、ドキソルビシン単独投与と比較して有意に遅延しませんでした。全生存期間および無増悪生存期間の中央値は、ソラフェニブとドキソルビシンの併用投与を受けた患者の方が、ドキソルビシン単独投与を受けた患者よりも有意に長くなりました。[5]
切除不能肝細胞癌（HCC）患者を対象とした前向き単施設第II相試験では、切除不能HCC患者に対するソラフェニブとDEB- TACEの併用は忍容性が高く安全であり、ほとんどの毒性はソラフェニブに関連すると結論付けられました。[15]
オーストラリアでは、これはソラフェニブがPBSに記載されている唯一の適応症であり、したがってソラフェニブの唯一の政府補助金対象適応症である。[13]腎細胞癌とともに、肝細胞癌はソラフェニブのTGAラベル適応症の1つである。[11]
甲状腺がん
2013年11月22日、ソラフェニブは、放射性ヨウ素治療に抵抗性のある局所再発または転移性進行性分化型甲状腺癌（DTC）の治療薬としてFDAにより承認されました。[16]
第3相DECISION試験では、無増悪生存率に有意な改善が見られましたが、全生存率には改善が見られませんでした。しかし、ご存知のように、副作用、特に手足の皮膚反応が非常に頻繁に見られました。[17]
副作用
頻度別の副作用
注: 潜在的に重篤な副作用は太字で表示されています。
非常に一般的 (頻度 >10%)
一般的（頻度1～10%）
- トランスアミナーゼの一時的な増加
まれ（頻度0.1～1%）
まれ（頻度0.01～0.1%）
- QT間隔延長[注36]
- 血管性浮腫[注37]
- アナフィラキシー反応[注38]
- 肝炎[注39]
- 放射線リコール皮膚炎
- スティーブンス・ジョンソン症候群[注34]
- 白血球破砕性血管炎
- 中毒性表皮壊死症[注34]
- ネフローゼ症候群
- 横紋筋融解症[注40]
歴史
腎臓がん
ソラフェニブは、進行性腎癌の治療薬として、 2005年12月に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、[20] 2006年7月に欧州委員会から販売認可を受けました[21] 。
肝臓がん
欧州委員会は、肝臓がんの中で最も一般的な形態である肝細胞がん（HCC）の患者の治療薬として、2007年10月にこの薬の販売承認を与え[22]、FDAも2007年11月にこの適応症の承認を出した[23]。
2009年11月、英国国立臨床優秀性研究所は、その有効性（原発性肝癌の生存期間を6か月延長）が、患者1人あたり月額最大3000ポンドという高額を正当化しないとして、イングランド、ウェールズ、北アイルランドのNHS内での使用を承認しなかった。 [24]スコットランドでは、スコットランド医薬品コンソーシアムがすでに同じ理由でNHSスコットランド内での使用を承認しなかった。 [24]
2012年3月、インド特許庁は国内企業であるナトコファーマにジェネリックのソラフェニブの製造ライセンスを付与し、その価格を97%引き下げた。バイエルはネクサバール120錠を1か月分28万ルピー（3,400米ドル）で販売している。ナトコファーマは120錠を8,800ルピー（110米ドル）で販売し、バイエルに6%のロイヤリティを支払う。ロイヤリティは後にバイエルの控訴により7%に引き上げられた。[25] [26] [27] 1970年特許法および世界貿易機関のTRIPS協定に基づき、政府は医薬品が手頃な価格で入手できない場合に強制実施権を発行することができる。 [28]
社会と文化
ネクサバール論争
2014年1月、バイエルのCEOマライン・デッカーズは、ネクサバールは「インド人向けではなく、購入できる西洋の患者」向けに開発されたと述べたとされる。腎臓がん患者はバイエル製の薬を1年間服用するのに9万6000ドル（5万8000ポンド）を支払うことになるが、インド版のジェネリック医薬品のコストは約2800ドル（1700ポンド）である。[29]
研究
肺
いくつかの種類の肺癌（扁平上皮細胞組織学的所見を伴う）では、パクリタキセルとカルボプラチンに加えてソラフェニブを投与すると患者に悪影響を与える可能性がある。 [30]
卵巣がん
ソラフェニブは卵巣癌治療後の維持療法として、また再発卵巣癌に対する化学療法との併用療法として研究されてきたが、これらの適応症に対する薬剤の承認につながる結果は示されなかった。[31]
脳（再発性神経膠芽腫）
再発性神経膠芽腫に対するソラフェニブとCCI-779（テムシロリムス）の第I/II相試験がメイヨークリニック[32]で実施されている。
デスモイド腫瘍（侵襲性線維腫症）
2008年に実施された研究では、ソラフェニブが進行性線維腫症に対して有効であることが示されました。この研究は、この疾患の一部の患者に対する初期治療としてソラフェニブを使用することの正当性として使用されています。[33]
第3相臨床試験では、最初の2つの試験段階で良好な結果が得られたことを受けて、デスモイド腫瘍（進行性線維腫症とも呼ばれる）の治療におけるソラフェニブの有効性を試験している。投与量は通常、悪性癌に適用される量の半分（400 mg対800 mg）である。NCIがこの試験を後援している。[34] [35] [36]
参照
注記
- ^ 血中リン酸値が低い
- ^ 出血; 頭蓋内出血や肺内出血などの重篤な出血を含む
- ^ 高血圧
- ^ 腹痛、頭痛、腫瘍の痛みなどを含む。
- ^ 嘔吐を引き起こすリスクが低い（約10～30％）化学療法剤と考えられている）
- ^ 血液中の白血球数が低い
- ^ 血液中の好中球レベルが低い
- ^ 血液中の赤血球数が少ない
- ^ 血液中の形質細胞レベルが低い
- ^ 低血中カルシウム
- ^ 低血中カリウム
- ^ 耳鳴りがする
- ^ 心臓発作
- ^ 心筋への血液供給不足
- ^ 口の腫れ、口の乾燥、舌痛症
- ^ 消化不良
- ^ 飲み込むことができない
- ^ 関節の痛み
- ^ 筋肉痛
- ^ 腎不全
- ^ 尿中にタンパク質（通常は血漿タンパク質）を排泄する。それ自体は危険ではないが、腎臓障害の兆候である。
- ^ 皮膚反応や蕁麻疹（じんましん）を含む
- ^ 甲状腺機能低下症
- ^ 甲状腺機能亢進症
- ^ 低血中ナトリウム
- ^ 鼻水
- ^ 肺炎、放射線肺炎、急性呼吸窮迫など
- ^ 膵臓の腫れ
- ^ 胃の腫れ
- ^ 消化管に穴が開き、致命的な出血を引き起こす可能性がある
- ^ 肝臓が日常の活動によって生成されるビリルビンの量に適切に対処できないために皮膚や目が黄色くなる
- ^ 胆嚢の腫れ
- ^ 胆管の腫れ
- ^ abc 致命的となる可能性のある皮膚反応
- ^ 比較的良性の皮膚がん
- ^ 心臓の電気的活動における潜在的に致命的な異常
- ^ 皮膚や粘膜の腫れ
- ^ 致命的となる可能性のあるアレルギー反応
- ^ 肝臓の腫れ
- ^筋肉組織の急速な分解により血液中に ミオグロビンが蓄積し、腎臓に損傷が生じる
参考文献
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外部リンク
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- 「ソラフェニブ」。国立がん研究所。
- ClinicalTrials.govの「転移性乳がんの閉経後女性に対するソラフェニブとアナストロゾールによる治療」の臨床試験番号NCT00217399
