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| エイリアス | CSF1R、C-FMS、CD115、CSF-1R、CSFR、FIM2、FMS、HDLS、M-CSF-R、コロニー刺激因子1受容体、BANDDOS、HDLS1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164770; MGI : 1339758;ホモロジーン: 3817;ジーンカード：CSF1R; OMA :CSF1R - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| EC番号 | 2.7.10.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コロニー刺激因子1受容体（CSF1R）は、マクロファージコロニー刺激因子受容体（M-CSFR）およびCD115（分化クラスター115）としても知られ、ヒトCSF1R遺伝子（c-FMSとしても知られる）によってコードされる細胞表面タンパク質である。 [5] [6] CSF1Rは、コロニー刺激因子1（CSF-1）とインターロイキン-34（IL-34）の2つのリガンドによって活性化される受容体である。CSF1Rは骨髄細胞で高度に発現しており、CSF1Rシグナル伝達は、生体内および試験管内で多くの骨髄細胞タイプの生存、増殖、および分化に必要である。CSF1Rシグナル伝達は多くの疾患に関与しており、癌、神経変性、および炎症性骨疾患の治療の標的となっている。
遺伝子
ヒトゲノムでは、CSF1R遺伝子は5番染色体（5q32）に位置し、マウスではCsf1r遺伝子は18番染色体（18D）に位置している。CSF1Rの長さは60.002キロベース（kbs）である。造血幹細胞はCSF1Rを低レベルで発現しているが、CSF1Rは単球、マクロファージ、破骨細胞、骨髄樹状細胞、ミクログリア、パネート細胞などのより分化した骨髄細胞型で高度に発現している。[7] CSF1Rの発現は、特定の組織型で活性化する2つの代替プロモーターによって制御されている。CSF1Rのエクソン1は栄養膜細胞で特異的に転写されるのに対し、エクソン2はマクロファージで特異的に転写される。CSF1R転写の活性化は、EtsやPU.1を含むいくつかの転写因子によって制御されている。CSF1R遺伝子のマクロファージ発現は、エクソン 2 の上流のプロモーターと、fms イントロン調節エレメント (FIRE) と呼ばれる別の高度に保存された領域によって制御されます。FIRE は、マクロファージでのCSF1Rの転写中に転写産物の伸長を制御する、イントロン2 の 250 bp の領域です。FIRE の特定の欠失は、脳ミクログリアや皮膚、腎臓、心臓、腹膜のマクロファージなど、特定のマクロファージタイプの分化のみを阻害しますが、マウスCsf1r遺伝子全体を欠失すると、マクロファージの分化が広範囲に阻害され、深刻な発達障害を引き起こします。[8]さらに、 CSF1R遺伝子の最初のイントロンには、CSF1R遺伝子と反対方向に向いた、転写不活性なリボソームタンパク質 L7処理擬似遺伝子が含まれています。[5]
タンパク質
CSF1R遺伝子によってコードされるタンパク質である CSF1R は、チロシンキナーゼ膜 貫通受容体であり、チロシンタンパク質キナーゼのCSF1/ PDGF 受容体ファミリーのメンバーです。CSF1R は 972 個のアミノ酸から成り、分子量は107.984 キロダルトンと予測され、細胞外ドメインと細胞質ドメインで構成されています。細胞外ドメインには、リガンドに結合する 3 つの N 末端免疫グロブリン(Ig) ドメイン (D1-D3)、リガンドを安定化する 2 つの Ig ドメイン (D4-D5)、リンカー領域、および 1 回貫通膜貫通ヘリックスがあります。細胞質ドメインには、膜近傍ドメインと、キナーゼ挿入ドメインによって中断されたチロシンキナーゼドメインがあります。静止状態では、CSF1Rの膜近傍ドメインは自己阻害位置に入り、 CSF1R細胞質ドメインのシグナル伝達を阻害する。 [8]リガンドが細胞外Igドメインに結合すると、CSF1Rは非共有結合的に二量体化し、いくつかのチロシン残基を自己リン酸化する。このCSF1Rチロシンリン酸化の第一波は、エフェクタータンパク質が結合してさまざまな細胞応答を開始できるリン酸化チロシン結合ドメインを生成する。多くのタンパク質はCSF1Rシグナル伝達に応答してチロシンリン酸化される（表1）。これには、骨髄細胞の生存、分化、走化性、アクチン細胞骨格に重要なp85、Cbl、Gab3が含まれる。チロシンリン酸化の第一波は、ジスルフィド結合を介してCSF1Rの共有結合二量体化も引き起こす。 CSF1Rの共有結合二量体化は、チロシンリン酸化、セリンリン酸化、ユビキチン化の第二波、そして最終的にはリガンド-CSF1R複合体を分解のためにリソソームに輸送することでシグナル伝達を終結させるエンドサイトーシスを含む、CSF1R自体の一連の修飾にとって重要である。[9]コロニー刺激因子1（CSF-1）とインターロイキン-34（IL-34）はどちらもCSF1Rリガンドである。両方のリガンドは骨髄細胞の生存、増殖、分化を制御しますが、CSF-1とIL-34は構造、体内の分布、およびCSF1Rへの結合時に誘発される特定の細胞シグナル伝達カスケードが異なります。 [8]
関数
破骨細胞
破骨細胞は多核細胞で、骨を吸収・除去し、新しい骨の成長と骨の強度の維持に重要です。破骨細胞は、骨芽細胞による骨の形成、破骨細胞による再吸収、および骨芽細胞によるリモデリングによって達成される骨リモデリングサイクルに重要です。 [10]破骨細胞前駆細胞と成熟した破骨細胞は、生存のためにCSF1Rの刺激を必要とします。CSF1Rシグナル伝達の阻害は、破骨細胞前駆細胞の増殖、成熟、および多核細胞への融合を防ぎます。CSF1Rの刺激は、破骨細胞形成（単球から破骨細胞への分化）を促進します。破骨細胞前駆細胞におけるCSF1Rシグナル伝達は、プロアポトーシスカスパーゼ9の阻害剤であるBcl-X（L）タンパク質の上方制御によって生存を促進します。成熟した破骨細胞におけるCSF1Rシグナル伝達は、mTOR/S6キナーゼとNa/HCO3共輸送体NBCn1を刺激することで生存を促進します。[11] CSF1Rシグナル伝達は破骨細胞の機能も直接制御します。破骨細胞は骨表面に沿って移動し、骨に付着して骨基質を分解・再吸収します。CSF1Rシグナル伝達はこの行動を正に制御し、破骨細胞の走化性と骨再吸収を増加させます。[10]
単球とマクロファージ
単球とマクロファージは単核食細胞である。単球は血液中を循環し、マクロファージまたは樹状細胞に分化することができ、マクロファージは最終的に分化した組織常在細胞である。CSF1Rシグナル伝達は、CSF1Rを高発現する卵黄嚢前駆細胞に由来するミクログリアとランゲルハンス細胞の分化に必要である。 [7] CSF1Rシグナル伝達は他の組織マクロファージには部分的にのみ必要であり、造血幹細胞からの単球形成（単球とマクロファージの産生）には必要ありません。[7]胸腺とリンパ節のマクロファージは、CSF1Rシグナル伝達からほぼ完全に独立しています。生存がCSF1Rシグナル伝達に完全または部分的に依存しているマクロファージでは、CSF1RはPI3Kを活性化することで生存を促進します。[9] CSF1Rシグナル伝達はマクロファージの機能も制御します。CSF1Rシグナル伝達の機能の1つは、損傷後の組織保護と治癒を促進することです。腎臓が損傷すると、尿細管上皮細胞でCSF-1とCSF1Rの発現が上昇します。これにより、損傷した尿細管上皮細胞の増殖と生存が促進され、常在マクロファージの抗炎症表現型が促進され、腎臓の治癒が促進されます。[10]最後に、CSF1Rの活性化は強力な化学運動シグナルであり、マクロファージの極性化とCSF1Rリガンドの供給源への走化性を誘導します。このマクロファージの反応には急速な形態変化が必要であり、これはSrc/ Pyk2およびPI3Kシグナル伝達経路を介したアクチン細胞骨格のリモデリングによって達成されます。[9]
ミクログリア
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ミクログリアは中枢神経系の組織常在食細胞です。CSF1Rシグナル伝達は、血液脳関門の形成前に、胎児の卵黄嚢から発達中の脳への原始的なミクログリア前駆細胞の移動を促進します。周産期の発達において、ミクログリアはシナプス刈り込みに重要な役割を果たします。シナプス刈り込みとは、ミクログリア補体受容体3 (CR3) ( CD11bとCD18の複合体) がシナプス結合iC3bに結合することにより、ミクログリアが弱く不活性なシナプスを貪食するプロセスです。Csf1rの機能喪失はシナプス刈り込みを阻害し、脳内に機能しないシナプスが過剰に生じます。成人期には、 CSF1Rはミクログリアの増殖と生存に必要です。[12]成人期におけるCSF1Rシグナル伝達の阻害は、脳ミクログリアのほぼ完全な（>99%）枯渇（死滅）を引き起こすが、CSF1R阻害の逆転は、残存するミクログリアの増殖を刺激し、脳内のミクログリアのないニッチを再増殖させる。[13]脳損傷またはウイルス感染後、脳内でCSF1RリガンドCSF-1およびIL-34の産生が増加し、ミクログリアが増殖して免疫応答を実行するように誘導される。[12]
神経前駆細胞
CSF1Rシグナル伝達は、神経前駆細胞、自己複製またはニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの最終分化が可能な多能性細胞などの非骨髄細胞で重要な役割を果たすことがわかっています。Csf1r機能喪失マウスでは、前駆細胞の成熟と放射状移動の失敗により、生殖領域に神経前駆細胞が有意に多く、前脳板に成熟したニューロンが少なくなります。これらの表現型は、神経前駆細胞で特異的にCsf1r条件付きノックアウトされた動物でも見られ、神経前駆細胞によるCSF1Rシグナル伝達が特定のニューロンの成熟に重要であることを示唆しています。[11]培養神経前駆細胞を使用した研究でも、CSF1Rシグナル伝達が神経前駆細胞の成熟を刺激することが示されています。[12]
生殖細胞
CSF1Rは、卵母細胞、栄養膜、子宮に着床する前の受精胚で発現している。[8]マウスの初期胚を用いた試験管内研究では、CSF1Rの活性化が胚盤胞腔の形成を刺激し、栄養膜細胞の数を増やすことが示されている。Csf1r機能喪失マウスは、発情周期や排卵率など生殖器系のいくつかの異常、ならびに胞状卵胞および卵巣マクロファージの減少を示す。Csf1r機能喪失マウスの排卵障害が卵巣マクロファージの保護効果の喪失によるものか、卵母細胞自体のCSF1Rシグナル伝達の喪失によるものかは明らかではない。[11]
臨床的意義
骨疾患
骨のリモデリングは、破骨細胞と骨芽細胞の相互制御によって制御されています。その結果、CSF1Rシグナル伝達の機能不全は、再吸収（破骨細胞）に直接影響を及ぼし、骨沈着（骨芽細胞）に間接的に影響を及ぼします。関節リウマチ、乾癬性関節炎、クローン病などの炎症性関節炎の症状では、炎症性サイトカイン TNF-αが滑膜マクロファージから分泌され、間質細胞と骨芽細胞を刺激してCSF-1を産生します。CSF-1が増加すると、破骨細胞と破骨細胞前駆細胞の増殖が促進され、破骨細胞の骨再吸収が増加します。この病的な破骨細胞活性の増加は、異常な骨量減少または骨溶解を引き起こします。[14]関節リウマチの動物モデルでは、CSF-1の投与により疾患の重症度が上昇するのに対し、Csf1rの機能喪失により炎症と関節侵食が軽減されます。[10]ゴーハム・スタウト病と呼ばれるまれな骨疾患では、リンパ内皮細胞によるCSF-1の産生増加により、同様に破骨細胞形成と骨溶解が過剰に起こります。[8]さらに、閉経後のエストロゲン減少もCSF1Rシグナル伝達に影響を及ぼし、骨粗鬆症を引き起こすことがわかっています。エストロゲン欠乏は、活性化T細胞によるTNF-αの産生をアップレギュレーションすることで骨粗鬆症を引き起こします。炎症性関節炎と同様に、TNF-αは間質細胞を刺激してCSF-1を産生させ、破骨細胞におけるCSF1Rシグナル伝達を増加させます。[15]
癌
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腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、抗炎症免疫応答で早期癌に反応し、健常組織を犠牲にして腫瘍の生存をサポートします。CSF1R発現TAMによる腫瘍浸潤は予後不良をもたらし、リンパ腫および固形腫瘍の患者の生存率の低下と相関しています 。腫瘍微小環境はしばしば高レベルのCSF-1を産生し、腫瘍がTAMの生存を刺激し、TAMが腫瘍の生存と成長を促進するという正のフィードバックループを形成します。 したがって、TAMにおけるCSF1Rシグナル伝達は、腫瘍の生存、血管新生、治療抵抗性、および転移に関連しています。 神経膠芽腫と呼ばれる脳腫瘍によるCSF-1の産生は、ミクログリア（脳常在マクロファージ）に免疫抑制性の腫瘍許容表現型を示させます。[16]マウス神経膠芽腫モデルにおけるCSF1R阻害は有益であり、ミクログリアの腫瘍促進機能を阻害することで生存率を改善します。乳がんのマウスモデルでは、 Csf1rの機能喪失がTAMの浸潤と転移を遅らせることも示されています。抗がんマクロファージとミクログリアはCSF-1ではなくGM-CSFとIFN-γシグナル伝達に依存しているため、CSF1Rシグナル伝達の阻害は、腫瘍許容性TAMを優先的に枯渇させるためのがんの治療標的として提案されています。[8] [12]さらに、CSF1R遺伝子自体の変異は、慢性骨髄単球性白血病やM4型急性骨髄芽球性白血病などの特定のがんと関連しています。[17]
神経疾患
成人発症白質脳症
CSF1R遺伝子は骨髄細胞の生存、成熟、機能に重要であるため、継承されたCSF1R遺伝子の両方の機能喪失は出生後死亡の原因となります。CSF1R 遺伝子のヘテロ接合性変異は下流のCSF1Rシグナル伝達を妨げ、認知症、実行機能障害、発作を特徴とする成人発症型白質脳症と呼ばれる常染色体優性神経変性疾患を引き起こします。成人発症型白質脳症におけるCSF1Rの部分的喪失は、ミクログリアに形態学的および機能的欠陥（サイトカイン産生および貪食障害）を示し、軸索損傷、脱髄、およびニューロン喪失を伴います。ミクログリアにおけるDAP12 - TREM2複合体によるシグナル伝達はCSF1Rシグナル伝達の下流にあり、ミクログリアによる細胞残骸の貪食と脳の恒常性の維持に必要である。[18] [12]培養骨髄細胞におけるTREM2欠損は、CSF-1による治療による増殖刺激を妨げる。那須・ハコラ病（ DAP12またはTREM2のいずれかの変異によって引き起こされる）と成人発症型白質脳症の類似性は、ミクログリアCSF1Rシグナル伝達の部分的な喪失が神経変性を促進することを示唆している。神経新生および神経細胞生存の欠陥は、神経前駆細胞におけるCSF1Rシグナル伝達の障害による成人発症型白質脳症でも見られる。[12]
その他の脳疾患および障害
CSF1Rシグナル伝達は、中枢神経系のいくつかの疾患および障害に関与している。てんかん（カイニン酸誘発性発作）の動物モデルを用いた研究では、発作中のCSF1シグナル伝達がニューロンのCREBシグナル伝達を活性化することでニューロンを保護することが示唆されている。発作中のCSF1R作動性はニューロンの生存率を高めるが、ニューロン特異的Csf1r機能喪失はカイニン酸興奮毒性を悪化させることから、ニューロンにおけるCSF1Rシグナル伝達は発作関連のニューロン損傷を直接的に保護することを示唆している。[12] CSF1Rシグナル伝達は特定の状況では有益であるが、ミクログリアが組織損傷を引き起こす疾患では有害である。シャルコー・マリー・トゥース病1型では、神経内膜細胞からのCSF-1分泌が脱髄を引き起こすマクロファージとミクログリアの増殖と活性化を刺激する。多発性硬化症でも同様に、CSF1Rシグナル伝達は脱髄を促進する炎症性ミクログリアの生存をサポートします。実験的自己免疫性脳脊髄炎動物モデルでは、CSF1R阻害により脱髄が予防的に軽減されます。アルツハイマー病におけるCSF1Rシグナル伝達の役割はより複雑で、ミクログリアはアルツハイマー病の病態に反応して脳を保護すると同時に損傷も行います。CSF-1は、初代培養されたヒトミクログリアを刺激して、毒性のあるAβ1-42ペプチドを貪食します。ミクログリアはまた、ニューロンを保護するアミロイドプラークに対するTREM2依存性免疫応答を開始します。[19] [20]しかし、アルツハイマー病のミクログリアは炎症性サイトカインも過剰に分泌し、シナプスを切り詰めてシナプス喪失、ニューロン死、 認知障害を促進します。[21] CSF1Rの刺激と阻害はどちらもアルツハイマー病モデルの認知機能を改善します。[12]このように、ミクログリアはアルツハイマー病の神経変性において保護機能と神経毒性機能の両方を持っているようです。[22] [23]マウス脳の病変研究でも同様の知見が報告されており、病変後のCSF1Rの阻害は回復を改善するが、病変中の阻害は回復を悪化させることが示されています。[12]神経疾患に対するCSF1R標的療法は、有害なミクログリア機能と有益なミクログリア機能の両方に影響を与える可能性があります。
治療薬
TAM CSF1Rシグナル伝達は腫瘍許容性であり、腫瘍の治療抵抗性を引き起こす可能性があるため、CSF1Rシグナル伝達は癌の治療における有望な治療標的です。いくつかの研究では、難治性癌および転移性癌における単剤療法および併用療法としてのCSF1R阻害剤の有効性が調査されています。CSF1Rを標的とするいくつかの低分子阻害剤およびモノクローナル抗体が、癌治療のために臨床開発されています（表2）。ペキシダルチニブ（PLX3397）は、CSFR（およびcKIT、FLT3、およびVEGFR ）のチロシンの低分子阻害剤であり、これまでで最も臨床開発が進んでいます。いくつかの完了した臨床試験と同時進行の臨床試験では、c-kit変異型黒色腫、前立腺癌、神経膠芽腫、古典的ホジキンリンパ腫、神経線維腫、肉腫、および白血病に対する単剤療法としてのペキシダルチニブの有効性と安全性がテストされています。[16] 2019年にペキシダルチニブは、関節の内側を覆う滑膜組織から発生する非悪性腫瘍であるびまん型腱滑膜巨細胞腫の治療薬としてFDAの承認を受けた。 [24]
CSF1R阻害の安全性
CSF1R阻害剤の安全性は、表2に示すさまざまな低分子およびモノクローナル抗体の臨床試験で広範囲に特徴付けられています。一部の研究では、CSF1R阻害剤に用量制限毒性がないことが判明しましたが、他の研究では高用量で毒性が観察され、最大耐用量が定義されています。複数の研究で最も頻繁に見られた副作用は、疲労、肝酵素（クレアチンキナーゼ、乳酸脱水素酵素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニントランスアミナーゼ）の上昇、浮腫、吐き気、流涙、食欲減退などでしたが、肝毒性の兆候は見つかりませんでした。モノクローナル抗体と低分子CSF1R阻害剤の副作用には若干の違いがあります。浮腫は低分子と比較してモノクローナル抗体治療でより一般的であり、モノクローナル抗体に対する免疫反応がいくつかの副作用を引き起こす可能性があることを示唆しています。さらに、一部の小分子阻害剤はCSF1Rに特異的ではなく、オフターゲット効果によって観察された副作用を説明できる可能性があります。たとえば、ペキシダルチニブ治療では、おそらくKITキナーゼへの影響により、髪の色が変化することがわかりました。全体的に、CSF1R阻害剤は毒性が限られており、安全性プロファイルが良好です。[16]
論争
PLX5622などのCSF1R阻害剤は、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷、老化のマウス前臨床モデルにおけるミクログリアの役割を研究するために広く使用されています。PLX5622は、 PLX3397などの他のCSF1R阻害剤と比較して、脳のバイオアベイラビリティとCSF1R特異性が高いため、ミクログリア研究によく使用されます。[13] 2020年、研究者のDavid Hume (クイーンズランド大学)とKim Green ( UCI )は、学術誌PNASに、脳疾患におけるミクログリアの研究に小分子CSF1R阻害剤を使用することを擁護する書簡を発表しました。[25]この書簡は、PNASに主任特派員のEleftherios Paschalis ( HMS )らが発表した主要な研究論文への回答であり、その論文では、PLX5622を使用したミクログリア研究が、末梢マクロファージにおけるCSF1R阻害によって妨げられるという証拠が示されていました。パシャリス氏らはその後、PNAS誌に論文を発表し、発表した研究結果を擁護した。[26]
インタラクション
コロニー刺激因子 1 受容体は、以下と相互作用することが示されています。
- Cbl遺伝子、[27]
- FYN、[28]
- Grb2 , [29]
- サイトカインシグナル伝達抑制因子1、[30]この受容体もMPSの細胞と関連している。
参照
参考文献
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外部リンク
- CSF1R+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
