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遺伝学において、融合遺伝子とは、以前は独立していた2つの遺伝子から形成されたハイブリッド遺伝子のことです。これは、転座、中間部欠失、または染色体逆位の結果として発生する可能性があります。融合遺伝子は、ヒト腫瘍のすべての主要なタイプで蔓延していることがわかっています。[1]これらの融合遺伝子の同定は、診断および予後マーカーとして重要な役割を果たします。[2]
歴史
最初の融合遺伝子[1]は、1980年代初頭にがん細胞で説明されました。この発見は、1960年にフィラデルフィアのピーター・ノーウェルとデビッド・ハンガーフォードが慢性骨髄性白血病患者の小さな異常なマーカー染色体を発見したことに基づいています。これは、ヒトの悪性腫瘍で検出された最初の一貫した染色体異常であり、後にフィラデルフィア染色体と命名されました。[3] 1973年、シカゴのジャネット・ローリーは、フィラデルフィア染色体が、それまで考えられていたように22番染色体の単純な欠失ではなく、 9番染色体と22番染色体の間の転座によって発生したことを示しました。 1980 年代初頭、複数の研究者がフィラデルフィア染色体転座によって、 9 番染色体の切断点にあるABL1遺伝子の 3' 部分と、22 番染色体の切断点にあるBCRと呼ばれる遺伝子の 5' 部分で構成される新しい BCR::ABL1融合遺伝子が形成されることを示しました。1985 年には、22 番染色体の融合遺伝子が、慢性骨髄性白血病を誘発する能力を持つ異常なキメラBCR::ABL1 タンパク質を生成することが明確に立証されました。
がん遺伝子
対応する遺伝子融合が腫瘍形成に重要な役割を果たしていることは、30年前から知られています。[4] 融合遺伝子は、非融合遺伝子よりもはるかに多くの活性異常タンパク質を生成できるため、腫瘍形成に寄与する可能性があります。多くの場合、融合遺伝子は癌を引き起こす癌遺伝子であり、これにはBCR-ABL、[5] TEL-AML1（ t（12; 21）のALL）、AML1-ETO（t（8; 21）のM2 AML ）、および前立腺癌でよく発生する21番染色体の中間部欠失を伴うTMPRSS2 - ERGが含まれます。[6] TMPRSS2-ERGの場合、アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達を阻害し、発癌性ETS転写因子によるAR発現を阻害することにより、融合産物は前立腺癌を制御します。[7]融合遺伝子のほとんどは、血液癌、肉腫、前立腺癌 から発見されています。[1] [8] BCAM-AKT2は、高悪性度漿液性卵巣癌 に特異的で独特な融合遺伝子です。[9]
発がん性融合遺伝子は、2つの融合パートナーとは異なる新しい機能を持つ遺伝子産物を生み出す可能性がある。あるいは、プロトオンコゲンが強力なプロモーターに融合され、それによって、上流の融合パートナーの強力なプロモーターによって引き起こされるアップレギュレーションによって発がん機能が機能するように設定される。後者は、がん遺伝子が免疫グロブリン遺伝子のプロモーターと並置されているリンパ腫でよく見られる。[10]発がん性融合転写産物は、トランススプライシングまたはリードスルーイベントによっても引き起こされる可能性がある。[11]
染色体転座は腫瘍形成において非常に重要な役割を果たしているため、癌における染色体異常と遺伝子融合の専門データベースが作成されました。このデータベースは、癌における染色体異常と遺伝子融合のミテルマンデータベースと呼ばれています。[12]
診断
特定の染色体異常とその結果生じる融合遺伝子の存在は、がん診断において正確な診断を下すために一般的に使用されています。染色体バンド分析、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）は、診断研究室で一般的に使用されている方法です。これらの方法はすべて、がんゲノムの非常に複雑な性質のために、それぞれに明確な欠点があります。ハイスループットシーケンシング[13]やカスタムDNAマイクロアレイなどの最近の開発により、より効率的な方法の導入が期待されています。[14]
進化
遺伝子融合は遺伝子構造の進化において重要な役割を果たしている。遺伝子融合がコード配列で起こると、その影響を観察することができる。[15]重複、配列の相違、および組み換えは、遺伝子進化における主要な要因である。[16]これらのイベントは、既存の部分から新しい遺伝子を生成する可能性がある。遺伝子融合が非コード配列領域で起こると、別の遺伝子のシス調節配列の制御下にある遺伝子の発現の誤調節につながる可能性がある。遺伝子融合がコード配列で起こると、遺伝子融合によって新しい遺伝子が組み立てられ、マルチドメインタンパク質にペプチドモジュールを追加することで新しい機能が出現する。[15]大規模な生物学的スケールで遺伝子融合イベントをインベントリする検出方法は、タンパク質のマルチモジュール構造についての洞察を提供することができる。[17] [18] [19]
プリン生合成
プリンのアデニンとグアニンは、普遍的な遺伝暗号の4つの情報コード化塩基のうちの2つです。これらのプリンの生合成は、古細菌、細菌、真核生物という3つの生命ドメインの異なる種において、類似しているが同一ではない経路によって起こります。 細菌のプリン生合成経路の主な際立った特徴は、2つ以上のプリン生合成酵素が単一の遺伝子によってコード化される遺伝子融合の普及です。[20] このような遺伝子融合は、生合成経路で連続的なステップを実行する酵素をコードする遺伝子間でほぼ独占的に発生します。真核生物種は一般に、細菌で見られる最も一般的な遺伝子融合を示しますが、代謝フラックスを増加させる可能性のある新しい融合も持っています。
検出
近年、次世代シーケンシング技術は、ゲノム規模で既知および新規の遺伝子融合イベントをスクリーニングするためにすでに利用可能になっています。しかし、大規模な検出の前提条件は、細胞のトランスクリプトームのペアエンドシーケンシングです。融合遺伝子検出の方向性は、主にデータ分析と視覚化に向かっています。一部の研究者はすでに、検出された遺伝子融合をトランスクリプトレベルで直接視覚化するためのTranscriptome Viewer（TViewer）と呼ばれる新しいツールを開発しました。[21]
研究アプリケーション
生物学者は研究目的で意図的に融合遺伝子を作成することもあります。レポーター遺伝子を目的の遺伝子の調節要素に融合することで、研究者は遺伝子発現を研究することができます。レポーター遺伝子融合は、遺伝子調節因子の活性レベルの測定、遺伝子の調節部位（必要なシグナルを含む）の特定、同じ刺激に反応して調節されるさまざまな遺伝子の特定、特定の細胞における目的の遺伝子の発現の人工的な制御に使用できます。[22]たとえば、目的のタンパク質と緑色蛍光タンパク質の融合遺伝子を作成することにより、蛍光顕微鏡を使用して細胞または組織内の目的のタンパク質を観察できます。[23]融合遺伝子が発現したときに合成されるタンパク質は、融合タンパク質と呼ばれます。
参照
参考文献
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外部リンク
- ChiTaRS 5.0: キメラ転写産物および RNA-seq データの改良されたデータベース。
- ChiPPI はWayback Machineで 2021-11-10 にアーカイブされています: キメラタンパク質のサーバータンパク質間相互作用。
- ChimerDB 2.0: 融合遺伝子の知識ベースが更新されました。
- dbCRID: CR イベントの詳細な文書を含む、ヒトの CR イベントと関連疾患 (腫瘍性および非腫瘍性の両方) の新しい包括的なデータベース。
- Mitelman データベース(Wayback Machineで 2016-05-25 にアーカイブ) : 個々の症例または関連性に基づいて、染色体異常と腫瘍特性を関連付けるデータベース。