Loading article…
| シグナル伝達および転写活性化因子 5A | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5A | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | STAT5A | ||||||
| 代替記号 | STAT5 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6776 | ||||||
| HGNC | 11366 | ||||||
| オミム | 601511 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_003152 | ||||||
| ユニプロット | P42229 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章 11.2節 | ||||||
| |||||||
| シグナル伝達および転写活性化因子 5B | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 STAT5B | |||||||
| 識別子 | |||||||
| シンボル | STAT5B | ||||||
| NCBI遺伝子 | 6777 | ||||||
| HGNC | 11367 | ||||||
| オミム | 604260 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_012448 | ||||||
| ユニプロット | P51692 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| 軌跡 | 第17章 11.2節 | ||||||
| |||||||
シグナル伝達および転写活性化因子 5 ( STAT5 ) は、7 つのメンバーからなる STAT ファミリータンパク質の一部である STAT5A と STAT5B という 2 つの非常に関連したタンパク質を指します。STAT5AとSTAT5Bは別々の遺伝子によってコード化されていますが、これらのタンパク質はアミノ酸レベルで 90% 同一です。 [ 1] STAT5 タンパク質は、細胞質シグナル伝達および特定の遺伝子の発現の媒介に関与しています。 [2]異常な STAT5 活性は、広範囲のヒト癌と密接に関連していることが示されており、[3]この異常な活性をサイレンシングすることは、医薬品化学の分野で活発に研究されている分野です。[4]
活性化と機能
STAT5タンパク質が機能するためには、まず活性化されなければならない。この活性化は膜貫通受容体に関連するキナーゼによって行われる：[3]
- 細胞の外側にあるこれらの膜貫通受容体に結合するリガンドがキナーゼを活性化します。
- 刺激されたキナーゼは受容体上の特定のチロシン残基にリン酸基を追加します。
- 次に、STAT5 はSH2 ドメイン (STAT ドメインは下図参照)を使用してこれらのリン酸化チロシンに結合します。
- 結合した STAT5 はその後キナーゼによってリン酸化され、リン酸化はタンパク質のC 末端の特定のチロシン残基で起こります。
- リン酸化により STAT5 は受容体から解離します。
- リン酸化されたSTAT5は最終的に他のSTATタンパク質とホモ二量体STAT5-STAT5、またはヘテロ二量体STAT5-STATXを形成します。STAT5タンパク質のSH2ドメインは、この二量体化に再び使用されます。STAT5は、通常ヒストンメチルトランスフェラーゼEZH2と協調してホモ四量体を形成し、転写抑制因子として作用します。[5]
左に示した活性化経路では、関与するリガンドはサイトカインであり、活性化に関与する特定のキナーゼはJAKです。二量体化した STAT5 は、核への移行の準備が整ったタンパク質の活性型を表します。
核内に入ると、二量体はSTAT5応答要素に結合し、特定の遺伝子セットの転写を誘導する。STAT5二量体による遺伝子発現の上方制御は、以下の遺伝子で観察されている：[2]
しかし、活性化されたSTAT5二量体は短命であり、二量体は急速に不活性化される。不活性化は、例えばPIASやSHP-2などのホスファターゼを使用してリン酸基を除去する直接経路によって、またはサイトカインシグナル伝達を減少させる間接経路によって実行される可能性がある。[6]
STAT5と癌
STAT5はがん細胞で恒常的にリン酸化されていることがわかっており、[4]このことはこのタンパク質が常に活性型で存在していることを意味しています。この恒常的な活性化は、突然変異または細胞シグナル伝達の異常な発現によってもたらされ、STAT5の影響を受ける遺伝子の転写活性化の調節が不十分になるか、または完全に制御されなくなります。これにより、これらの遺伝子の発現が恒常的に増加します。たとえば、突然変異により抗アポトーシス遺伝子の発現が増加する可能性があり、その産物は細胞死を積極的に防ぎます。これらの産物が常に存在すると、細胞ががん化したにもかかわらず細胞が保存され、最終的に細胞が悪性化します。
治療アプローチ
恒常的にリン酸化されているSTAT5を持つ癌細胞の治療の試みには、STAT5活性の間接的阻害と直接的阻害の両方が含まれています。間接的阻害ではより多くの医学的研究が行われていますが、このアプローチは細胞への毒性の増加につながる可能性があり、非特異的な効果ももたらす可能性があり、どちらも直接阻害の方がうまく対処できます。[4]
間接阻害は、 STAT5 に関連するキナーゼ、またはタンパク質の末端切断を行うプロテアーゼを標的とします。異なるキナーゼを標的とするために、異なる阻害剤が設計されています。
- BCR/ABlの阻害はイマチニブのような薬剤の機能の基礎を構成している[7]
- FLT3の阻害はレスタウルチニブのような薬剤によって行われる[8]
- JAK2の阻害はCYT387という薬剤によって行われ、前臨床試験で成功し、現在臨床試験が行われている。[9]
STAT5活性の直接阻害には、STAT5がDNAに適切に結合したり、適切な二量体形成を阻害したりする小分子阻害剤が用いられる。DNA結合の阻害にはRNA干渉[10]、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド[10]、ショートヘアピンRNA [11]が用いられる。一方、適切な二量体形成の阻害は、SH2ドメインを標的とする小分子の使用によってもたらされる。後者の分野における最近の薬剤開発研究は特に効果的であることが証明されている。[12]
参考文献
- ^ Grimley PM、Dong F、Rui H (1999年6月)。「Stat5aとStat5b：シグナル伝達と転写活性化の双子」。サイトカイン成長因子 Rev . 10 (2): 131–57。doi : 10.1016 /S1359-6101(99)00011-8。PMID 10743504 。
- ^ ab Nosaka T, Kawashima T, zawa K, Ikuta K, Mui AL, Kitamura T (1999年9月). 「造血細胞における増殖、分化、アポトーシスの分子調節因子としてのSTAT5」. EMBO J. 18 ( 17): 4754–65. doi :10.1093/emboj/18.17.4754. PMC 1171548. PMID 10469654.
- ^ ab Tan SH, Nevalainen MT (2008 年 6 月). 「前立腺がんおよび乳がんにおけるシグナル伝達および転写活性化因子 5A/B」(PDF) . Endocr. Relat. Cancer . 15 (2): 367–90. doi :10.1677/ERC-08-0013. PMC 6036917 . PMID 18508994.
- ^ abc クマラスワミ AA、トディック A、リセットカ D、ミンデン MD、ガンニング PT (2012 年 1 月)。 「Stat5タンパク質シグナル伝達の阻害剤」。メドケムコム。3 (1): 22-27。土井：10.1039/C1MD00175B。
- ^ Mandal M、Powers SE、Maienschein-Cline M、Bartom ET、Hamel KM、Kee BL、Dinner AR、Clark MR（2011年12月）。「STAT5を介したヒストンメチルトランスフェラーゼEzh2のリクルートメントによるIgk遺伝子座のエピジェネティック抑制」Nat . Immunol . 12 （ 12）：1212–20。doi ：10.1038/ni.2136。PMC 3233979。PMID 22037603。
- ^ Shuai K、Halpern J、 ten Hoeve J、Rao X、Sawyers CL (1996 年 7 月)。「慢性骨髄性白血病における BCR-ABL 癌遺伝子による STAT5 の恒常的活性化」。Oncogene。13 ( 2 ) : 247–54。PMID 8710363 。
- ^ Druker BJ、Tamura S、Buchdunger E、Ohno S、Segal GM、Fanning S、Zimmermann J、Lydon NB (1996 年 5 月)。「Abl チロシンキナーゼの選択的阻害剤の Bcr-Abl 陽性細胞の増殖に対する影響」Nat. Med . 2 (5): 561–6. doi :10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. S2CID 36102747.
- ^ Levis M、Allebach J、Tse KF、Zheng R、Baldwin BR、Smith BD、Jones-Bolin S、Ruggeri B、Dionne C、Small D (2002 年 6 月)。「FLT3 を標的としたチロシンキナーゼ阻害剤は、in vitro および in vivo で白血病細胞に対して細胞毒性を示す」。Blood。99 ( 11 ) : 3885–91。doi : 10.1182 / blood.V99.11.3885。PMID 12010785。
- ^ Pardanani A、Lasho T、Smith G、Burns CJ、Fantino E、Tefferi A (2009 年 8 月)。「選択的 JAK1/JAK2 阻害剤 CYT387: キナーゼ選択性の in vitro 評価と真性多血症患者の細胞株および初代培養細胞を使用した前臨床研究」。白血病。23 ( 8 ) : 1441–5。doi : 10.1038/leu.2009.50。PMID 19295546 。
- ^ ab Behbod F, Nagy ZS, Stepkowski SM, Karras J, Johnson CR, Jarvis WD, Kirken RA (2003 年 10 月). 「Stat5a/b の特異的阻害は IL-2 応答性一次リンパ球および腫瘍由来リンパ球のアポトーシスを促進する」(PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27. doi : 10.4049/jimmunol.171.8.3919 . PMID 14530308. S2CID 7713780.
- ^ Klosek SK、Nakashiro K、Hara S、Goda H、Hamakawa H (2008年10月)。「RNA干渉に基づく口腔扁平上皮癌治療における分子標的としてのStat3」。Oncol . Rep . 20 (4): 873–8. doi : 10.3892/or_00000085 . PMID 18813829。
- ^ Page BD、Khoury H、Laister RC、Fletcher S、Vellozo M、Manzoli A、Yue P、Turkson J、Minden MD、Gunning PT（2012年2月）。「小分子STAT5-SH2ドメイン阻害剤は強力な抗白血病活性を示す」。J . Med. Chem . 55 （ 3）：1047–55。doi ：10.1021/jm200720n。PMID 22148584 。