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| エイリアス | POR、CPR、CYP450R、シトクロム p450 酸化還元酵素、P450 酸化還元酵素 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：124015; MGI : 97744;ホモロジーン: 725;ジーンカード：POR; OMA :POR - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シトクロムP450還元酵素（NADPH：フェリヘモタンパク質酸化還元酵素、NADPH：ヘモタンパク質酸化還元酵素、NADPH：P450酸化還元酵素、P450還元酵素、POR、CPR、CYPORとも呼ばれる）は、真核細胞の小胞体[6]内のNADPHからシトクロムP450 [5]およびヘムオキシゲナーゼを含む他のヘムタンパク質への電子伝達に必要な膜結合酵素である。
遺伝子
ヒトPOR遺伝子には16のエクソンがあり、エクソン2-16は677アミノ酸[7]のPORタンパク質（NCBI NP_000932.2）をコードしています。ヒトでは、7番染色体（7q11.23）上に50kbのPOR遺伝子（NCBI NM_000941.2）の単一コピーが存在します。
PORのパラログには、一酸化窒素合成酵素（EC 1.14.13.39）、NADPH：亜硫酸還元酵素（EC 1.8.1.2）、メチオニン合成酵素還元酵素（EC 1.16.1.8）などがある。[要出典]
タンパク質構造
ヒトPORの3D結晶構造が決定されている。[8]この分子は、FMN結合ドメイン、接続ドメイン、FAD結合ドメイン、NADPH結合ドメインの4つの構造ドメインから構成されている。FMN結合ドメインはFMN含有タンパク質フラボドキシンの構造に類似しているが、FAD結合ドメインとNADPH結合ドメインはフラボタンパク質フェレドキシン-NADP +還元酵素（FNR）の構造に類似している。接続ドメインは、フラボドキシン様ドメインとFNR様ドメインの間に位置する。PORの立体配座の柔軟性は、シトクロムP450タンパク質などのさまざまな酸化還元パートナーとの相互作用に重要な要件であり、小分子リガンドでPORの立体配座を偏らせることは、パートナータンパク質との相互作用を制御し、代謝に影響を与える方法である可能性がある。[9]
関数
Bacillus megateriumおよびBacillus subtilisでは、POR は CYP102 の C 末端ドメインであり、これは単一ポリペプチドの自己完結型可溶性 P450 システムです (P450 は N 末端ドメインです)。POR/P450 システムにおける電子の流れの一般的な図式は次のとおりです。
NADPH → FAD → FMN → P450 → O 2
シトクロムP450を介した反応におけるPORの必要性に関する決定的な証拠は、Lu、Junk、Coonの研究[10]から得られました。彼らは、P450を含む混合機能酸化酵素システムを、POR、シトクロムP450、脂質の3つの構成要素に分解しました。
すべてのミクロソームP450酵素は触媒としてPORを必要とするため、PORの破壊は壊滅的な結果をもたらすことが予想されます。PORノックアウトマウスは胎児致死性であり[11] 、 おそらく肝臓外P450酵素への電子伝達の欠如が原因で、肝臓特異的PORノックアウトでは、肝臓脂質が蓄積し、肝臓薬物代謝能力が著しく低下したマウスが生成されるためです。[12]
シトクロムP450の還元はPORの唯一の生理学的機能ではない。哺乳類ヘムオキシゲナーゼによるヘム酸化の最終段階ではPORとO2が必要である。酵母では、PORは鉄還元酵素の活性に影響を与え、おそらく電子をフラボシトクロム鉄還元酵素に伝達する。[13]
臨床的意義
POR遺伝子には200以上の変異が同定されている。[14] [15]
2つのステロイド生成シトクロムP450酵素（ステロイド17α-水酸化および17,20リアーゼ反応を触媒するP450c17 CYP17A1と、ステロイド21-水酸化を触媒するP450c21 21-ヒドロキシラーゼ）の複合欠損のホルモン証拠がある患者で、POR遺伝子の5つのミスセンス変異（A287P、R457H、V492E、C569Y、およびV608F）とスプライシング変異が発見されました。 [16]別のPORミスセンス変異Y181Dも特定されています。[17]異常な性器とステロイド生成障害のある19人の患者のうち15人は、POR活性を破壊するか劇的に阻害するPOR変異のホモ接合体または明らかな複合ヘテロ接合体でした。[18]
POR欠損症 - 混合酸化酵素病
POR欠損症は、2004年に初めて報告された先天性副腎過形成症の最新の形態です。 [16]初回患者は、頭蓋縫合早期癒合症、眼間開離、中顔面低形成、橈骨上腕骨癒合症、クモ指症、およびステロイド生成障害を呈した46,XX歳の日本人女児でした。しかし、POR欠損症患者の臨床的および生化学的特徴は、文献ではいわゆる混合酸化酵素病として長い間知られており、POR欠損症は典型的にはステロイド21-水酸化酵素と17α-水酸化酵素/17,20リアーゼ活性の複合欠損を示唆するステロイドプロファイルを示すためです。 POR欠損症の臨床的範囲は、性器不明瞭、副腎機能不全、アントレー・ビクスラー骨格奇形症候群（ABS）を伴う重症児から、多嚢胞性卵巣症候群のような特徴を示す軽症者まで多岐にわたる。POR患者の中には、妊娠中に男性化した母親から生まれた者もおり、これはミクロソームアロマターゼの病変により胎児アンドロゲンの胎盤芳香族化が不十分となり、エストロゲン産生が低下したことを示している。これは後にPOR変異によるアロマターゼ活性の低下によって確認された。[19] [20]しかし、POR欠損症における胎児および母親の男性化は、有袋類で最初に説明され、後にヒトで確認された代替の「裏口経路」を介した胎児性腺によるジヒドロテストステロン合成の増加によって引き起こされる可能性も示唆されている。 [ 21]以前の報告で述べたように、POR欠損胎児を妊娠している女性の尿中ステロイドのガスクロマトグラフィー/質量分析法による分析でも、この経路の存在が裏付けられており、[22] [23]バックドア経路とPOR依存性ステロイド生成との関連性は最近の研究でより明らかになっている。[21] CAH以外のPOR変異の役割が調査されており、POR変異がどのように骨異常を引き起こすのか、POR変異が肝臓P450による薬物代謝でどのような役割を果たすのかといった疑問が最近の論文で取り上げられている。[24] [25] [26] [27] [28]しかし、CYP51活性レベルでコレステロール生合成を阻害する抗真菌剤であるフルコナゾールを投与された母親の子孫の一部にABSが報告されていることから、薬物代謝障害はPOR活性の欠損に起因する可能性があることが示唆されている。[29]
ウィリアムズ症候群
ウィリアムズ症候群は、POR遺伝子（POR）から約1.2 Mbの遺伝物質が欠失する遺伝性疾患である。この遺伝子欠失を持つ細胞は、この遺伝子の発現を変化させるシス調節要素の喪失により、PORの転写が減少すると思われる。 [30]ウィリアムズ症候群の患者の中には、橈尺骨癒合症やその他の骨格異常など、POR欠損の特徴を示す人もいる。 [31]軽度のコルチゾールおよびアンドロゲン合成障害の症例が報告されているが、[32] POR欠損によりアンドロゲン合成が阻害されるにもかかわらず、ウィリアムズ症候群の患者はアンドロゲンレベルが上昇することが多い。[33] POR発現が全体的に低下したマウスモデルでも、同様のテストステロン増加が観察されている。[34]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のシトクロム + P450 + 還元酵素
- シトクロム P450 酸化還元酵素欠損症に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
