ビタミンK拮抗薬

ビタミン K 拮抗薬( VKA ) は、ビタミン Kの作用を低下させることで血液凝固を抑える物質群です。「ビタミン K 拮抗薬」という用語は厳密には誤った名称です。この薬は、薬理学的な意味でビタミン K の作用を直接拮抗させるのではなく、むしろビタミン K の再利用を拮抗させるからです。ビタミン K 拮抗薬 (VKA) は、50 年以上にわたって抗凝固療法の主流となっています。

これらは、血栓症の予防のための抗凝固薬として、また害虫駆除、殺鼠剤として使用されます。

これらの薬剤は、ビタミン K エポキシド還元酵素を阻害することでビタミンの活性型を減少させ、不活性なビタミン K エポキシドを活性な還元型ビタミン K に戻すリサイクルを阻害します。これらの薬剤はビタミン K と構造的に類似しており、酵素の競合阻害剤として作用します。「ビタミン K 拮抗薬」という用語は誤った名称です。これらの薬剤は、薬理学的な意味でビタミン K の作用を直接拮抗するのではなく、むしろビタミン K のリサイクルを拮抗するからです。

ビタミンKは、血液凝固プロセスに関与する特定のタンパク質を適切に生成するために必要です。たとえば、プロトロンビンの特定のグルタミン酸残基をカルボキシル化するために必要です。これらの残基がカルボキシル化されていないと、タンパク質は、重合して血栓を形成するフィブリンモノマーを生成するために必要なトロンビンの適切な構造を形成できません。^[1]

このクラスの抗凝固剤の作用は、抗凝固剤が体内に留まる間ビタミンKを投与することで逆転させることができ、逆転させるために必要な1日の投与量はこのクラスのすべての薬剤で同じです。しかし、ワルファリン耐性げっ歯類を殺すことを目的とした第2世代スーパーワルファリンの場合、毒物の長い滞留時間に対抗するために、ビタミンKの投与期間を数か月に延長する必要があるかもしれません。^[2]

ビタミンK拮抗薬は先天異常（催奇形性物質）を引き起こす可能性がある。^[3]

クマリン類（より正確には4-ヒドロキシクマリン類）は最も一般的に使用される VKA です。

医学において、最も一般的に使用されている VKA はワルファリンです。^[4] ワルファリンは当初、殺鼠剤として使用されていましたが、医薬品に移行しました。最終的に、一部のげっ歯類はワルファリンに対する耐性を獲得しました。殺鼠剤として専用に使用される「第 2 世代」の VKA は、スーパーワルファリンと呼ばれることもあります。これらの VKA は、ワルファリン耐性げっ歯類を殺すために強化されています。分子の強化は、より大きな親油性基の形をとっており、毒の脂溶性を高め、動物の体内での作用時間を大幅に延長します。^[5]ただし、前述のように、スーパーワルファリンはビタミン K を阻害せず、その効果はビタミン K によって簡単に阻害されます。それでも、動物や人間の脂肪に非常に長い滞留時間を持つ第 2 世代の VKA の効果を打ち消すために、1 か月を超える期間 (ビタミン K の補給に最大 9 か月必要だったケースも報告されています) にわたって経口ビタミン K を投与する必要がある場合があります。

医薬品や殺鼠剤として使用されるクマリンのより完全なリストについては、 4-ヒドロキシクマリンに関するメイン記事を参照してください。

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  ワルファリン（クマディン）
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  クマテトラリル
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  フェンプロクモン
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  アセノクマロール
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  ジクマロール
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  チオクロマロール
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  ブロディファコム

VKAの別のグループは1,3-インダンジオン誘導体です。ピンドン、クロロファシノン、ジファシノンは殺鼠剤として使用されます。これらは「第一世代」抗凝固剤に分類され、ワルファリンと同様の効果があります。ワルファリン耐性のげっ歯類がより一般的になったため、これらは第二世代抗凝固剤に大きく置き換えられました。^[6]

アニシンジオン、フルインジオン、フェニンジオンはワルファリンに似た作用を持つ経口抗凝固薬です。しかし、インダンジオンは一般的にワルファリンよりも毒性が強く、多くの臓器に過敏症反応を起こし、時には死に至ることもあります。そのため、現在ではほとんど使用されていません。^[7]

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  ピンドーネ
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  クロロファシノン
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  ジファシノン
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  アニシンジオン
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  フルインジオン
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  フェニンジオン

• ビタミンK欠乏症
• カテゴリー:ビタミンK拮抗薬

• 2011年から2016年にかけてビタミンK拮抗薬に関して公開されたレビュー。
• レイノルズ、マシュー R. (2013 年 2 月)。「リバーロキサバンの中止:ギャップの埋め方」(編集者コメント)。J . Am. Coll. Cardiol。61 ( 6 ): 659– 60。doi : 10.1016 /j.jacc.2012.09.056。PMID 23391197。2016 年4月 5 日閲覧。著者らは、試験後の移行期間に観察されたリスクについて、リバーロキサバンにリバウンド効果をもたらす特性があるからというよりは、高リスクの ROCKET AF 試験 [患者] ではこの期間中に抗凝固療法の適用範囲にかなりの差があり、イベント発生率は単に潜在的なリスクが明らかになったことを反映しているに過ぎない、と最も可能性の高い説明をしている... / この説明はかなり説得力があるが、リバーロキサバン患者の試験後の過剰な脳卒中リスクが不適切な VKA [ビタミン K 拮抗薬] 療法の結果であるという証拠は、いくぶん状況証拠にすぎない。試験後の期間中、INR はそれほど注意深く収集されなかった... [そして] 著者らは、一時中断中または試験終了時のいずれにおいても試験プロトコルで義務付けられていなかった未分画ヘパリンまたは低分子量ヘパリンによる橋渡し療法の使用に関する情報を一切提供していない。現在の研究で報告された出血率も直感に反する。リバーロキサバン患者の過剰な脳卒中が試験後の抗凝固療法不足の結果であるならば、なぜこれらの患者の出血リスクも高かったのだろうか。研究者らは、これらの問題をさらに完全に理解するために、この大規模な試験データベースをさらに精査する必要があるだろう。
• Patel, Manesh R.; Anne S. Hellkamp; Yuliya Lokhnygina; Jonathan P. Piccini; Zhongxin Zhang; Surya Mohanty; Daniel E. Singer; Werner Hacke; Günter Breithardt; Jonathan L. Halperin; Graeme J. Hankey; Richard C. Becker; Christopher C. Nessel; Scott D. Berkowitz; Robert M. Califf; Keith AA Fox; Kenneth W. Mahaffey (2013 年 2 月)。「非弁膜症性心房細動患者におけるリバロキサバン中止の転帰とワルファリンの比較: ROCKET AF 試験の分析 (心房細動患者における脳卒中および塞栓症の予防を目的としたリバロキサバン 1 日 1 回経口投与の直接因子 Xa 阻害とビタミン K 拮抗薬の比較試験)」。J. Am. Coll. Cardiol . 61 (6): 651– 658. doi : 10.1016/j.jacc.2012.09.057 . PMID  23391196 . 2016年4月5日閲覧. ROCKET AF（心房細動における脳卒中および塞栓症の予防を目的としたリバロキサバン1日1回経口投与による直接因子Xa阻害薬とビタミンK拮抗薬の比較試験、n = 14,624）のデータを対象に、3日以上の一時中断、早期の永久的な治験薬投与中止、および治験終了時の非盲検治療への移行後30日以内に発症した脳卒中または非中枢神経系塞栓症について事後解析を行った。 / 抗凝固療法を一時的または永久的に中止した心房細動患者では、脳卒中または非中枢神経系塞栓症のリスクはリバーロキサバンまたはワルファリンで同様でした。研究終了後、リバーロキサバンで治療した患者ではワルファリンで治療した患者と比較して脳卒中および非中枢神経系塞栓症のリスク増加が観察され、このような移行期間中に治療的抗凝固療法の適用が重要であることが強調されました。
• Agnelli, Giancarlo (2005). 「序文: 心房細動の管理と治療における現代の問題」(補足序文) . European Heart Journal Supplements . 7 (補足 C、4 月 14 日): C3 – C4 . doi : 10.1093/eurheartj/sui013 . 2016 年4 月 5 日閲覧。この補足は、血栓症の優先度を高めるために最近設立された、血栓症関連の多分野の専門家による国際コンソーシアムである Thrombosis Quorum (TQ) の最初の出版物です。TQ は、血栓塞栓症の予防と治療における満たされていない臨床ニーズに対処し、情報交換と議論のための学際的なフォーラムを提供することで、これらの疾患を持つ患者またはこれらの疾患のリスクがある患者の最適な管理を促進することを目的としています。この[号]には、TQ運営グループと共著者によって書かれた最先端の論文が集められており、今回は心房細動（AF）患者の管理と治療に焦点を当てています。なお、この号の序文は 10 年以上前のものであるため、入手可能な経口抗凝固薬が限られていることに関する記述はもはや正確ではありません。