シトクロムP450オメガヒドロキシラーゼ

シトクロム P450 オメガ水酸化酵素は、シトクロム P450 ω-水酸化酵素、CYP450 オメガ水酸化酵素、CYP450 ω-水酸化酵素、CYP オメガ水酸化酵素、CYP ω-水酸化酵素、脂肪酸オメガ水酸化酵素、シトクロム P450 モノオキシゲナーゼ、脂肪酸モノオキシゲナーゼとも呼ばれ、脂肪酸基質へのヒドロキシル残基の付加を触媒するシトクロム P450含有酵素のセットです。CYP オメガ水酸化酵素はモノオキシゲナーゼと呼ばれることが多いですが、モノオキシゲナーゼは、その大部分が脂肪酸ではない、広範囲の生体異物(薬物、産業毒素など) および天然に存在する内生的 (コレステロールなど)基質にヒドロキシル基を付加する CYP450 酵素です。したがって、CYP450 オメガヒドロキシラーゼは、脂肪酸を水酸化する能力を持つモノオキシゲナーゼのサブセットとして捉える方が適切です。かつては主に食物脂肪酸の異化作用に機能すると考えられていましたが、オメガオキシゲナーゼは現在、細胞によって作られ、その細胞内ではオートクリンシグナル伝達物質として、または近くの細胞ではパラクリンシグナル伝達物質として作用し、血圧制御や炎症などのさまざまな機能を調節する脂肪酸由来メディエーターの生成または分解に不可欠であると考えられています。^[1]

オメガオキシゲナーゼは、脂肪酸（RH）の末端（脂肪酸のカルボキシ残基から最も遠い）炭素にヒドロキシル（OH）を付加することによって脂肪酸を代謝します。この反応では、分子状酸素（O _{2 [）の2つの原子が}NAD（P）Hの同時酸化によって1つのヒドロキシル基と1つの水（H _{2 O分子）に還元されます（}モノオキシゲナーゼを参照）。^{[2] [3]}

CYP450酵素は、ヒトでは少なくとも57のCYPから構成されるスーパーファミリーに属します。このスーパーファミリー内では、6つのCYP4Aサブファミリー（CYP4A、CYP4B、CYP4F、CYP4V、CYP4X、およびCYP4z）のメンバーがω-ヒドロキシラーゼ活性を有します。すなわち、CYP4A、CYP4B、およびCYP4Fです^{[4] [5]} CYP2U1もω-ヒドロキシラーゼ活性を有します。^[6] これらのCYPω-ヒドロキシラーゼは、その基質と結果的な機能に基づいていくつかのグループに分類できます。

• 1) CYP4Bサブファミリーの唯一のメンバーであるCYP4B1は、ω酸化短鎖脂肪酸、すなわち炭素数が7～9の脂肪酸を好みます。CYP4B1は、試験された他の哺乳類に比べて、ヒトでの発現がはるかに弱いです。 ^{[7]これらの産物は、ω-ヒドロキシ化後、アシル}カルニチン誘導体に変換され、ミトコンドリアに運ばれ、β酸化によって完全に酸化されます（オメガ酸化も参照）。^[8]
• 2) CYP4AサブファミリーのメンバーであるCYP4A11は、中鎖脂肪酸、すなわち炭素数が10～16の脂肪酸を優先的にω-ヒドロキシ化します。CYP4A11 、CYP4F2、CYP4F3 A、CYP4F3 B、 CYP4F11、CYP4V2、およびCYP4Z1もこれらの脂肪酸を代謝します。^[7] ω-ヒドロキシ化後、これらの生成物はアシルカルニチン誘導体に変換され、ミトコンドリアに運ばれ、 β酸化によって完全に酸化されます（オメガ酸化も参照）。^[8]
• 3) CYP4Fファミリーのメンバー、すなわちCYPA11、CYP4F2、CYP4F3A、CYP4F3B、およびCYP4F11、ならびにCYP2U1 ω-ヒドロキシル長鎖脂肪酸、すなわち炭素数が18から20の脂肪酸。^[8] これらのヒドロキシル脂肪酸は、その後、アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、およびジカルボキシリルCoA合成酵素によって連続的に代謝され、それぞれのコエンザイムA（CoA）結合ジカルボン酸を形成し、ペルオキシソームに運ばれ、そこで鎖短縮を受けるか、またはアシルカルニチン誘導体または遊離酸としてミトコンドリアに運ばれ、完全なβ酸化を受ける。ペルオキシソーム代謝の鎖短縮産物は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルに変換されることもある。^[8]
• 4) CYP4Fファミリーのメンバー、すなわちCYP4F2およびCYP4F3Bは、非常に長い鎖脂肪酸、すなわち炭素数が22〜26の脂肪酸をω-ヒドロキシ化します。^[8]これらのヒドロキシ脂肪酸は、その後、アルコール脱水素酵素、アルデヒド脱水素酵素、およびジカルボキシリルCoA合成酵素によって連続的に代謝され、それぞれのCoA結合ジカルボン酸を形成し、ペルオキシソームに運ばれ、そこで鎖短縮を受けるか、またはアシルカルニチン誘導体または遊離酸としてミトコンドリアに運ばれ、完全なβ酸化を受けます。ペルオキシソーム代謝の鎖短縮産物は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルに変換されることもあります。^[8]
• 5) CYP4F22は、非常に長い鎖脂肪酸、つまり炭素数が28以上の脂肪酸をω-ヒドロキシ化します。これらの特殊な脂肪酸のω-ヒドロキシ化は、皮膚の水分バリア機能の生成と維持に重要です。CYP4F22の常染色体劣性不活性化変異は、ヒトの先天性魚鱗癬様紅皮症の層状魚鱗癬サブタイプと関連しています。^[9]
• 6) CYP4F2、CYP4F3A、CYP4F3B、およびCYP4F11は、ロイコトリエンB4をω-水酸化し、おそらく5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸と5-オキソエイコサテトラエン酸も水酸化します。^[7] この水酸化により、これらのアラキドン酸代謝物が炎症やアレルギー反応を媒介する細胞を刺激する能力が大幅に低下し、それによってこれらの自然免疫反応の制限や解決に寄与する可能性があります。^{[10] [11]これらのCYPの1つまたは複数は、} 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸、リポキシン、ヘポキシリン、およびアシルセラミドを ω-水酸化し^[7]、それによってそれらの生物学的効果を制限することに寄与する可能性があります。 （しかし、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸の20-ヒドロキシ代謝物は冠動脈を収縮させることができることが証明された。^[12]）
• 7) CYP4A11、CYP4F2、CYP4F3B、CYP4F11、CYP4F12、CYP4V2、CYP2U1、そしておそらくCYP4Z1は、アラキドン酸を20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）に代謝します。^{[7] [6]} 動物およびヒトの組織研究では、CYP依存性の20-HETE産生が血圧の調節、特定の癌の増殖、およびメタボリックシンドロームに寄与することが示唆されています。一方、ヒトの一塩基多型の遺伝学的研究では、 a)高血圧の予防におけるCYP4F11依存性の20-HETE産生、b)高血圧、虚血性脳卒中、および心筋梗塞の予防におけるCYP4F2依存性の20-HETE産生の役割が支持されています。c)遺伝性痙性対麻痺におけるCYP2U1 。この疾患の患者のごく一部では、20-HETE依存性メカニズムにより、この疾患で機能不全に陥る可能性がある（20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸#ヒト研究を参照）。これらのCYPの一部またはすべてが、エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）をオメガ水酸化する可能性もあります。20-ヒドロキシEPAと20-ヒドロキシDHAはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αを刺激しますが、その生物学的活性の範囲はまだ調査されていません。^[7]

シトクロム P450 (CYP) ω-ヒドロキシラーゼは、脂肪酸とその誘導体の代謝に関与する酵素です。これらの酵素は、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ロイコトリエン、プロスタグランジンなどの基質の ω- または (ω-1)-C 原子にヒドロキシル基を付加します。CYP ω-ヒドロキシラーゼによって生成される代謝物、特に 20-HETE は、炎症および多くの炎症関連疾患において多面的効果を持つことがわかっています。これらの酵素は、人体における酸化反応を媒介する CYP 酵素のより大きなファミリーの一部です。これらは主に、肝臓、腎臓、肺、内皮細胞、血小板、免疫細胞など、さまざまな組織や臓器で発現しています。CYP ω-ヒドロキシラーゼの発現レベルは、性別や炎症刺激によって影響を受ける可能性があります。^[1]

炎症関連疾患には、炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターの不均衡が関係しています。CYP ω-ヒドロキシラーゼを介したエイコサノイドは、状況に応じて炎症誘発性メディエーターおよび抗炎症性メディエーターとして機能する可能性があります。たとえば、20-HETE は、内皮細胞を活性化し、炎症性サイトカインを誘導することで血管の炎症を促進することが示されています。CYP ω-ヒドロキシラーゼの上方制御は、多くの炎症関連疾患の発症メカニズムである可能性があります。これらの酵素を標的とすることで、このような疾患を治療できる可能性があります。^[1]