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[1]ルイス肺癌は、ゲノム内に広範囲の領域変異クラスターを有する高変異Kras/Nras変異癌である。C57BLマウスの肺に類表皮癌として自然発生した腫瘍である。1951年にウィスター研究所のマーガレット・ルイス博士によって発見され、最初の移植可能な腫瘍の1つとなった。[1]
Kras、 Nras、Trp53、Dcc、Cacna1dを含む 30 の癌遺伝子に33 の有害な変異が存在します。Cdkn2aとCdkn2b はゲノムから両対立遺伝子が欠失しています。5 つの経路 (RTK/RAS、p53、細胞周期、TGFB、Hippo) は発癌的に調節解除または影響を受けています。LLC の主な変異プロセスには、染色体不安定性、代謝変異原への曝露、自発的な5-メチルシトシン脱アミノ化、欠陥のあるDNAミスマッチ修復、および活性酸素種が含まれます。私たちのデータはまた、LLC がヒトの肺腺癌に似た肺癌であることを示唆しています。
モデル
同系
2015年のレビュー記事によると、ルイス肺癌は唯一の再現可能な同系 肺癌モデルであり、免疫学的に適合する移植を利用する唯一の再現可能な肺癌モデルであることを意味します。同系モデルは、前臨床実験で治療の臨床的利点を予測するのに有用であることが証明されています。しかし、別の種の治療法を人間に移行しようとするときに同系モデルを使用することには批判が向けられてきました。たとえば、マウスモデルで有望な結果を示した癌治療法は、標的遺伝子産物の活動の生理学的差異のために臨床試験で失敗する可能性があり、実際に失敗しています。マウス産物の活動は、人間の対応するものの活動には移行されませんでした。[2]
正所性
ルイス肺癌は同所性モデルとしても利用できる。[2]同所性モデルは、腫瘍をその発生源である対応する臓器に注入または移植することにより、腫瘍微小環境を正しくモデル化することに重点を置いている（つまり、ルイス肺癌を別のC57BLマウスの肺に移植する）。腫瘍微小環境を模倣するというこの忠実性のため、同所性モデルはヒトの腫瘍形成を表現する上でより生理学的に適切であると考えられている。しかし、このようなモデルの作成は、通常、より複雑で技術的に困難なプロセスである。また、データ収集にはより複雑な画像化モダリティも必要となる。[3]
特徴づけ
一般的に、ルイス肺癌は免疫能のあるマウスで転移性が高い。[4]マウスの皮下注射すると、肺に活発に転移することが知られている。実際、1996年の研究では、尾静脈注射後に癌が主に肺に転移したことが判明した。[5]ルイス肺癌は、肉眼的に出血性ではない、半硬質の均質な腫瘤の外観をしている。[6]
107 匹の野生型マウス、129/ブラックスイスマウスの背部皮下組織に皮下注射した後、腫瘍の進行が観察されました。これらのマウスは、C57BL/6J マウスと遺伝的背景が近いことから選択されました。進行は、皮膚潰瘍とそれに続く潰瘍出血を特徴とすることが観察されました。それだけでなく、基底出血や浮腫もありました。[4]
細胞は未分化で、大きさや形が異なり、細胞質がほとんどないように見えた。細胞の核は大きく歪んで目立っていた。 [4]
腫瘍は血管が豊富で、肺、リンパ節、肝臓、胸膜腔、横隔膜、心膜、心筋、膵臓、脂肪組織、食道などさまざまな部位に転移した。肺転移の場合、大きな腫瘍塊は壊死を起こし、一部は出血し、さらに少数ではあるが急性炎症を呈した。より小さな転移は、血管に対して偏心または同心円状に配置された。大きな腫瘍結節では、細胞はパターン化することなく、合流シート状に成長した。結節には主に毛細血管が形成され、表面に血液を供給していた。毛細血管は細かく壁が薄かった。結節は拡大し、周囲の組織の空間を妨害して侵入した。これにより組織変性が引き起こされた。[4]
研究
ルイス肺癌腫瘍モデルの癌における役割は、腫瘍の転移と血管新生特性の研究に使用されていることです。このモデルは、生体内での化学療法の試験にも有用です。現在市販されている2つの化学療法薬であるナベルビンとカルボプラチンは、ルイス肺癌腫瘍を後脇腹に持つC57BLマウスで試験されました。ナベルビン試験では腫瘍退縮が72.7%に達し、カルボプラチン試験では、カルボプラチンとパクリタキセルによる治療後に、集団の30～50%で腫瘍生存期間が延長したことが示されました。[2]
メリチンはハチ毒に含まれるポリペプチドで、腫瘍関連マクロファージに作用し、ルイス肺癌モデルで検査された。メリチンは悪性細胞に対する活性から、抗癌剤候補として研究されてきた。腫瘍関連マクロファージは、血管新生の促進と免疫抑制を通じて腫瘍の進行を促進する。生体内試験では、メリチンは急速な腫瘍増殖を抑制し、血管新生マーカーであるVEGFとCD31の減少と相関していた。[7]
Toll様受容体4はルイス肺癌モデルにおいて癌誘発性筋萎縮を媒介する。マウスの筋肉異化作用を直接活性化し、自然免疫反応を刺激することによってこれが起こる。 [8]
ルイス肺癌の腫瘍増殖を抑制するためにCD169 +マクロファージを標的とすると、マウスの骨と骨髄の枯渇も引き起こした。この枯渇により骨の恒常性が乱れ、マウスの骨重量減少と骨密度低下が引き起こされた。それだけでなく、赤血球生成活性が著しく損なわれた。したがって、CD169 +マクロファージを標的とする癌治療には、落とし穴を慎重に考慮する必要がある。[9]
カンナビノイドはルイス肺癌細胞の増殖を抑制します。この作用機序はDNA合成の阻害であることが示されました[10]カンナビノイドはルイス肺癌を持つマウスの寿命を延ばし、原発性腫瘍のサイズを縮小させます[11]作用機序は複数あります[12]
参考文献
- ^ Rashidi B、Yang M、Jiang P、 Baranov E、An Z、Wang X、Moossa AR、Hoffman RM (2000-01-01)。「転移性の高いルイス肺癌の同所性緑色蛍光タンパク質モデル」。臨床および実験的転移 。18 ( 1): 57–60。doi : 10.1023 /A:1026596131504。PMID 11206839。S2CID 17689350 。
- ^ abc Kellar A, Egan C, Morris D (2015). 「肺がんの前臨床マウスモデル：臨床試験への応用」BioMed Research International . 2015 : 621324. doi : 10.1155/2015/621324 . PMC 4433653 . PMID 26064932.
- ^ Qiu W, Su GH (2013). 「同所性膵臓腫瘍マウスモデルの開発」.膵臓がん. 分子生物学の方法. 第980巻. pp. 215–23. doi :10.1007/978-1-62703-287-2_11. ISBN 978-1-62703-286-5. PMC 4049460 . PMID 23359156.
- ^ abcd Bugge TH、Kombrinck KW、Xiao Q、Holmbäck K、Daugherty CC、Witte DP、Degen JL（1997年12月）。「プラスミノーゲン欠損マウスにおけるルイス肺癌の増殖と拡散」。Blood。90 （11 ）： 4522–31。doi ：10.1182/ blood.V90.11.4522。PMID 9373263。
- ^ Anderson IC、Shipp MA、 Docherty AJ、Teicher BA（1996年2月）。「ゼラチナーゼ阻害剤と細胞毒性剤の併用療法はマウスのルイス肺癌の局所浸潤と転移を軽減する」。Cancer Research。56 （ 4）：715–8。PMID 8631001 。
- ^ Mayo JG (1972年11月)。 「皮下移植されたルイス肺腫瘍の生物学的特徴」。癌化学療法レポート。第2部。3 ( 1):325–30。PMID 4660735。
- ^ Lee C, Bae SS, Joo H, Bae H (2017年8月). 「メリチンはルイス肺癌マウスモデルにおいて腫瘍関連マクロファージを制御することで腫瘍の進行を抑制する」. Oncotarget . 8 ( 33): 54951–54965. doi :10.18632/oncotarget.18627. PMC 5589633. PMID 28903394.
- ^ Zhang G、Liu Z、Ding H、Miao H、Garcia JM、Li YP (2017年5月)。「Toll様受容体4はタンパク質分解経路の協調活性化を介してルイス肺癌誘発性筋消耗を媒介する」。Scientific Reports。7 ( 1 ) : 2273。Bibcode : 2017NatSR ... 7.2273Z。doi : 10.1038/s41598-017-02347-2。PMC 5442131。PMID 28536426。
- ^ Jing W, Zhang L, Qin F, Li X, Guo X, Li Y, Qiu C, Zhao Y (2018). 「癌治療におけるマクロファージの標的化は、ルイス肺癌腫瘍を有するマウスの骨の恒常性を破壊し、骨髄赤血球生成を阻害する」。細胞免疫学。331 : 168–177。doi : 10.1016/ j.cellimm.2017.09.006。PMID 30103869 。
- ^ Friedman MA (1977). 「ルイス肺癌における高分子生合成に対するカンナビノイドの生体内効果」. Cancer Biochemistry Biophysics . 2 (2): 51–4. PMID 616322.
- ^ Kogan NM (2005年10月). 「カンナビノイドと癌」. Mini Reviews in Medicinal Chemistry . 5 (10): 941–52. doi :10.2174/138955705774329555. PMID 16250836.
- ^ Portella G、Laezza C、Laccetti P、De Petrocellis L、Di Marzo V、Bifulco M (2003 年 9 月)。「カンナビノイド CB1 受容体刺激による腫瘍増殖および転移拡散の抑制効果: 血管新生および転移に関与するシグナルに対する作用」。FASEBジャーナル。17 ( 12 ) : 1771–3。doi : 10.1096 /fj.02-1129fje。PMID 12958205。S2CID 39323624 。