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| エイリアス | ABCC1、ABC29、ABCC、GS-X、MRP、MRP1、ATP結合カセットサブファミリーCメンバー1、DFNA77 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 158343; MGI : 102676;ホモロジーン: 133779;ジーンカード：ABCC1; OMA :ABCC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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多剤耐性関連タンパク質1（MRP1）は、ヒトではABCC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ATP結合カセット（ABC）トランスポーターのスーパーファミリーのメンバーです。ABCタンパク質は、細胞外膜と細胞内膜を介してさまざまな分子を輸送します。ABC遺伝子は、7つの異なるサブファミリー（ABC1、MDR / TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）に分けられます。この完全なトランスポーターは、多剤耐性に関与するMRPサブファミリーのメンバーです。このタンパク質は、酸化グルタチオン、システイニルロイコトリエン、および活性化アフラトキシンB1を基質として、多特異的有機アニオントランスポーターとして機能します。このタンパク質は、ステロイドホルモンと胆汁酸塩のグルクロン酸抱合体と硫酸抱合体も輸送します。エクソン欠失による選択的スプライシングにより、いくつかのスプライスバリアントが生じますが、すべての形式で元のオープンリーディングフレームが維持されます。[7]
構造
ABCC1 は、疎水性の膜貫通ドメイン 2 つとヌクレオチド結合ドメイン 2 つを含む 190 kDa のタンパク質です。[8]各膜貫通ドメインは 6 つの α ヘリックスで構成されています。さらに、このタンパク質には、ATP 結合カセット ファミリーのトランスポーターの他のトランスポーターとは一線を画す 3 つ目の膜貫通ドメインも含まれています。[8] 2 つのヌクレオチド結合ドメインには機能的な非対称性があり、これがトランスポーターに ATP を供給できるかどうかに重要な役割を果たしています。最初のヌクレオチド結合ドメインは NBD1 と呼ばれ、トランスポーターへの ATP の強い引き付けを担っています。2 番目のヌクレオチド結合ドメインである NBD2 は、ATP の加水分解を担うドメインです。この非対称性は、ABC トランスポーターの C サブファミリーに特有で、他のトランスポーターには通常見られません。[9] ABCC1は高度に保存された遺伝子で、多型の発生頻度は 5% 未満と非常に低いです。この遺伝子の多型は、一般的に一塩基多型（SNP）の形で見られます。 [10] ABCC1内の多型における最大の民族的差異は、白人とアジア人の間で見られます。アジア人の間では共有されているが白人には見られない一塩基多型の例は複数あり、その逆も同様です。[10]
ゲノムの位置と組織発現
ABCC1遺伝子は、ABCC1 タンパク質をコードする遺伝子で、核内の 16 番染色体にあります。このタンパク質は細胞膜の基底外側の細胞内に存在し、膜の頂端側にある他の ATP 結合カセット トランスポーターとは異なります。[10] ABCC1 は一般にヒトのほとんどの組織に存在しますが、特に肺、脾臓、精巣、腎臓、胎盤、甲状腺、膀胱、副腎に多く見られます。また、血液脳関門の内皮細胞にも存在します。[10]
臨床的意義
多型の影響
ABCC1遺伝子の特定の多型は、特定の種類の癌に対する感受性の増加と関連していることが示されています。G2168A多型と、遺伝子の3'-UTR領域で見つかった多型は、特に中国人集団において、肺癌に対する感受性の増加と関連していることが示されています。G2168A多型のキャリアは、遺伝子に変異を持たない人よりも約4倍高い割合で肺癌を発症します。[10] ABCC1遺伝子内の多型は、病気の重症度にも大きな影響を及ぼす傾向があります。これらの疾患の例には、嚢胞性線維症（CF）と慢性閉塞性肺疾患（COPD）が含まれます。嚢胞性線維症に関して言えば、 ABCC1遺伝子の5'-UTR領域にG-260C多型を持つ人は、野生型遺伝子を持つ人よりも嚢胞性線維症の重症度がはるかに高い傾向がありました。[10]慢性閉塞性肺疾患の患者は、 ABCC1遺伝子の2つの多型の影響を受けていた。3'-UTR T866A多型を持つ人は、一般的に気道の炎症が少なく、COPDの重症度が低い傾向にあった。一方、3'-UTR G3361A多型を持つ人は、一般的に気道の炎症量が多く、COPDの重症度が高かった。[10]
アルツハイマー病
ATP 結合カセットタンパク質 ABCC1 は、アルツハイマー病との関連が疑われ、過去 10 年間注目を集めてきました。アルツハイマー病の顕著な兆候の 1 つは、脳内の β アミロイドタンパク質の蓄積です。これらのタンパク質が蓄積すると、脳内の神経系の細胞間のシグナル伝達を妨げるプラークを形成し始めます。ABCC1 は脈絡叢と血液脳関門に存在し、複数の種類の分子を細胞外に輸送する能力があるため、多くのアルツハイマー病研究で注目されています。この輸送タンパク質は、活性化されると β アミロイドの蓄積を 80% 近く減少させることが示されており、研究者はアルツハイマー病やその他の神経疾患の将来の治療への使用についてさらに調査を進めています。[11]
がんにおける役割
ABCC1 は、多くの化学療法薬を細胞外に輸送する能力があるため、癌性腫瘍細胞の多剤耐性に関与している。ABCC1 トランスポータータンパク質は、特に神経芽細胞腫や肺、乳房、前立腺に見られる癌細胞に多く見られる。非小細胞肺癌および小細胞肺癌では、ABCC1 の発現が高いほど、化学療法薬への反応が低下し、生存率が低下することが示された。[12]同様の結果が早期乳癌でも見られ、トランスポーター遺伝子の発現増加は、再発までの時間の短縮および生存率の低下と相関していた。[12]前立腺癌では、ABCC1 の発現は病気の進行とともに増加し、化学療法薬への耐性を生じさせることがわかった。[12]
動物実験
ABCC1 タンパク質は、有機アニオン分子の輸送における重要な役割と、アルツハイマー病（AD）を含む複数の疾患との最近の関連性から、潜在的な薬剤ターゲットとなっている。ABBC1ノックアウトマウスでは、βアミロイドのクリアランスは、遺伝子を発現した野生型マウスよりもはるかに低い。さらに、ADのマウスモデルでは、ABBC1を活性化する薬剤であるチエチルペラジンによる治療により、βアミロイドのクリアランスが増加し、脳内のβアミロイドの量が減少する。[13]
化学物質ハイパーフォリンを含むセントジョーンズワートも、ABCC1の活動レベルに良い影響を与えることが示されています。セントジョーンズワートのAPP-tgマウスへの効果を調べた研究では、ハイパーフォリンのレベルが低いセントジョーンズワートの抽出物は、ABCC1の活動を70％増加させ、脳内のβアミロイドの量を減らし、マウスの認知機能を高めました。[14]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "IrinotecanPathway_WP229" で編集できます。
参照
参考文献
- ^ abc ENSG00000103222 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000278183、ENSG00000103222 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000023088 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Cole SP, Deeley RG (1993 年 5 月). 「多剤耐性関連タンパク質: 配列修正」. Science . 260 (5110): 879. Bibcode :1993Sci...260..879C. doi :10.1126/science.8098549. PMID 8098549.
- ^ Cole SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist KC, Stewart AJ, Kurz EU, Duncan AM, Deeley RG (1992 年 12 月). 「多剤耐性ヒト肺癌細胞株におけるトランスポーター遺伝子の過剰発現」. Science . 258 (5088): 1650–4. Bibcode :1992Sci...258.1650C. doi :10.1126/science.1360704. PMID 1360704.
- ^ 「Entrez Gene: ABCC1 ATP結合カセット、サブファミリーC (CFTR/MRP)、メンバー1」。
- ^ ab Rosenberg MF、Mao Q、Holzenburg A、Ford RC、Deeley RG、Cole SP (2001 年 5 月)。「多剤耐性タンパク質 1 (MRP1/ABCC1) の構造。結晶化および単粒子分析」。The Journal of Biological Chemistry。276 ( 19): 16076–82。doi : 10.1074/jbc.M100176200。PMID 11279022。
- ^ Cole, Susan PC (2014 年 11 月 7 日)。「多剤耐性タンパク質 1 (MRP1、ABCC1)、「マルチタスク」ATP 結合カセット (ABC) トランスポーター」。Journal of Biological Chemistry。289 ( 45 ) : 30880–30888。doi : 10.1074 / jbc.R114.609248。ISSN 0021-9258。PMC 4223294。PMID 25281745。
- ^ abcdefg Yin J、Zhang J (2011 年 10 月)。「多剤耐性関連タンパク質 1 (MRP1/ABCC1) 多型: 発見から臨床応用まで」。Zhong Nan da Xue Xue Bao。Yi Xue Ban = Journal of Central South University。医学科学。36 ( 10): 927–38。doi :10.3969 / j.issn.1672-7347.2011.10.002。PMC 4297474。PMID 22086004。
- ^ Pahnke J、Langer O、Krohn M (2014 年 12 月)。 「アルツハイマー病と ABC トランスポーター - 診断と治療の新たな機会」。 神経生物学疾患。72 Pt A: 54–60。doi : 10.1016 /j.nbd.2014.04.001。PMC 4199932。PMID 24746857。
- ^ abc Munoz, Marcia; Henderson, Michelle; Haber, Michelle; Norris, Murray (2007). 「がんにおけるMRP1/ABCC1多剤輸送タンパク質の役割」IUBMB Life . 59 (12): 752–757. doi :10.1080/15216540701736285. PMID 18085475. S2CID 33902808.
- ^ Krohn M, Lange C, Hofrichter J, Scheffler K, Stenzel J, Steffen J, Schumacher T, Brüning T, Plath AS, Alfen F, Schmidt A, Winter F, Rateitschak K, Wree A, Gsponer J, Walker LC, Pahnke J (2011 年 10 月)。「マウスの脳アミロイド β プロテオスタシスは膜輸送タンパク質 ABCC1 によって制御される」。The Journal of Clinical Investigation。121 ( 10 ): 3924–31。doi :10.1172/JCI57867。PMC 3195473。PMID 21881209。
- ^ Hofrichter J、Krohn M、Schumacher T、Lange C、Feistel B、Walbroel B、Heinze HJ、Crockett S、Sharbel TF、Pahnke J (2013 年 12 月)。「セントジョーンズワート治療によるアルツハイマー病の病状の軽減はハイパーフォリンとは無関係であり、マウスにおける ABCC1 およびミクログリアの活性化によって促進される」。Current Alzheimer Research。10 ( 10 ): 1057–69。doi : 10.2174 / 15672050113106660171。PMC 3909922。PMID 24156265。
さらに読む
- Lautier D、Canitrot Y、 Deeley RG、Cole SP (1996年10 月)。「多剤耐性タンパク質 (MRP) 遺伝子によって媒介される多剤耐性」。生化学薬理学。52 (7): 967–77。doi :10.1016/0006-2952(96)00450-9。PMID 8831715 。
- Deeley RG、 Cole SP (1997 年 6 月)。「多剤耐性タンパク質 (MRP) の機能、進化、構造」。癌生物学セミナー。8 (3): 193–204。doi :10.1006/scbi.1997.0070。PMID 9441948 。
- Hegedus T、Orfi L、Seprodi A、Váradi A、Sarkadi B、Kéri G (2002 年 7 月)。「チロシンキナーゼ阻害剤とヒト多剤輸送タンパク質 MDR1 および MRP1 との相互作用」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease。1587 ( 2–3): 318–25。doi : 10.1016/s0925-4439(02)00095-9。PMID 12084474 。
- Chang XB (2007 年 3 月)。「多剤耐性関連タンパク質 MRP1 による ATP 依存性溶質輸送の分子論的理解」。Cancer and Metastasis Reviews。26 ( 1): 15–37。doi : 10.1007 /s10555-007-9041-7。PMID 17295059。S2CID 20660134 。
- Wijnholds J、deLange EC、Scheffer GL、van den Berg DJ、Mol CA、van der Valk M、Schinkel AH、Scheper RJ、Breimer DD、Borst P (2000 年 2 月)。 「多剤耐性タンパク質 1 は脈絡叢上皮を保護し、血液脳脊髄液関門に寄与します」(PDF)。臨床研究ジャーナル。105 (3): 279–85。土井：10.1172/JCI8267。PMC 377447。PMID 10675353。
外部リンク
- ABCC1+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ABCC1 ゲノムの位置と ABCC1 遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。