ロイコトリエンB4受容体2

LT4R2 型番
識別子
エイリアス	LTB4R2、BLT2、BLTR2、JULF2、KPG_004、LTB4-R 2、LTB4-R2、NOP9、ロイコトリエンB4受容体2
外部ID	オミム：605773; MGI : 1888501;ホモロジーン: 10519;ジーンカード：LTB4R2; OMA :LTB4R2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体14（ヒト）[1] バンド 14q12 始める 24,305,734 bp [1] 終わり 24,312,053 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 14番染色体（マウス）[2] バンド 14|14 C3 始める 55,998,885 bp [2] 終わり 56,002,595 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 腹部の皮膚 食道粘膜 脚の皮膚 顆粒球 単球 膣 生殖腺 血 脾臓 腓骨神経 トップの表現 リップ 胚 胚 小腸 十二指腸 食道 顆粒球 近位尿細管 外耳の皮膚 右腎臓 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 Gタンパク質共役ペプチド受容体活性 Gタンパク質共役受容体活性 ロイコトリエン受容体活性 信号変換器の活動 ロイコトリエンB4受容体活性 ガラニン受容体活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞膜の不可欠な構成要素 膜 核質 細胞膜 生物学的プロセス 走化性 ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 ケラチノサイトの移動 アデニル酸シクラーゼ活性の負の調節 ロイコトリエンシグナル伝達経路 神経ペプチドシグナル伝達経路 シグナル伝達 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 炎症反応 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 56413 57260 アンサンブル ENSG00000213906 ENSG00000285203 ENSMUSG00000040432 ユニプロット 翻訳: 翻訳 RefSeq (mRNA) NM_019839 NM_001164692 NM_001164693 NM_020490 RefSeq (タンパク質) NP_001158164 NP_062813 NP_065236 場所 (UCSC) 14章: 24.31 – 24.31 Mb 14章: 56 – 56 Mb PubMed検索 [3] [4]
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ロイコトリエンB4_受容体2は、 BLT2、BLT2受容体、BLTR2としても知られ、ヒトではLTB4R2遺伝子、マウスではLtbr2遺伝子によってコードされる膜貫通タンパク質です。 ^{[5] [6] [7]}

ロイコトリエン B ₄受容体 1 (BLT1)の数年後に発見されたBLT2 受容体は、BLT1 受容体よりもはるかに低い親和性でロイコトリエン B ₄ (LTB _{4 ) に結合するため、}低親和性 LTB ₄受容体と呼ばれています。最初の発見からしばらくして、BLT2 受容体は他のいくつかのアラキドン酸代謝物に結合して活性化されることが示され、そのうちの 1 つである12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(12-HHT) は、LTB ₄よりも 10 ～ 100 倍高い親和性を持っています。12-HHT は BLT1 受容体に結合したり活性化したりすることができません。BLT2 受容体は BLT1 受容体と類似した作用をいくつか有しますが、炎症やアレルギー反応の調節において BLT1 の作用と明らかに拮抗する他の作用もあります。BLT2 受容体は、BLT1 受容体の作用を超えた作用も有します。実験室、動物、その他の前臨床研究では、BLT2 受容体が炎症やアレルギーだけでなく、ヒトの癌にも関与している可能性があることが示唆されています。

BLT2 は細胞表面受容体であり、特定のメッセンジャー分子またはリガンドを認識し、結合し、それらに対する応答を仲介することによって機能します。これらのメッセンジャーリガンドは、近くの細胞によって生成および放出される構造的に異なるアラキドン酸代謝物のいずれかであり、細胞間の応答を調整するための傍分泌シグナル、または親細胞の応答を調節するための自己分泌シグナルとして機能します。 ^{[引用が必要]}

BLT1 または BLTR1 と呼ばれ、LTB4R1 遺伝子によってコードされるロイコトリエン B ₄ (LTB ₄ ) 受容体の同定から数年後^[8]、清水らは LTB4R2 遺伝子によってコードされる 2 番目の LTB ₄受容体 BLT2 または BLTR2 を同定した。^{[9] LTBR1 と LTBR2 は、} G タンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する、アミノ酸の同一性が 45% のタンパク質をコードしている。この 2 つの遺伝子は、ヒトとマウスの 14 番染色体上にクラスターを形成している。ヒトでは、このクラスターは、LTBR2 のオープンリーディングフレームがLTBR1 のプロモーターと 5'非翻訳領域と重複するという非常に珍しい構成になっているが、マウスではそうではない。 ^{[9] [10]この重複の意味は不明である。サル、ラット、イヌも LTB4R2}相同遺伝子 を発現することが示されている。^[11]

ゼブラフィッシュの胚からクローン化された2つのBLT2様受容体、Blt2aとBlt2bは、互いに49%のアミノ酸同一性を持ち、ヒトBLT2とはそれぞれ34%と29%のアミノ酸同一性を持っています。^[11] 後者の引用では、これら2つの受容体と、ヒト、サル、イヌ、ラット、マウスの受容体のアミノ酸関連性に関する系統樹が示されています。

BLT2 受容体は、BLT1 受容体と同様に、G タンパク質共役受容体であり、リガンドと結合すると、百日咳毒素によって阻害されるG _i α サブユニットを含むG タンパク質、または百日咳毒素によって阻害されないG _q α サブユニットを含む G タンパク質を活性化します。(百日咳毒素感受性は、G タンパク質受容体の結合を調べる輸入されたテストです。) BLT2 受容体は、細胞を刺激して細胞質カルシウムイオン濃度を一時的に上昇させ、カルシウム活性化細胞内シグナル伝達分子を活性化します。また、細胞を刺激して、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)、タンパク質キナーゼ B (Akt としても知られる)、c-Jun N 末端キナーゼ(JNK)、Janus キナーゼ(JAK)-STATタンパク質(シグナル伝達および転写活性化因子)、NADPH オキシダーゼ(NOX)、および NF-κB 経路を活性化します。細胞を活性化する主要な経路の1つは、BLT2受容体によるNOX2またはNOX1の活性化とそれに続く活性酸素種の生成であり、これがNF-κBの転写誘導機能を活性化する。^{[12] [13] [14]}

ヒトBLT2受容体は、脾臓、血液白血球、肝臓、卵巣、膵臓、心臓、前立腺、精巣、小腸、腎臓、肺、結腸、胸腺、筋肉、胎盤など、幅広い組織で発現しています。これは、主に循環血液中の白血球とリンパ球を含む、より限定された発現パターンを持つと思われるBLT1受容体とは対照的です。^{[15] [16] [17]}マウスBlt2受容体も、ヒトBLT2受容体よりも限定された分布パターンを示し、小腸と皮膚で顕著な発現を示し、結腸と脾臓では低い発現を示しています。^{[17] [18]}

BLT2 は当初、アラキドン酸代謝の5-リポキシゲナーゼ産物 LTB _{4に対する低親和性受容体として定義されていましたが、LTB 4}だけでなく、アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ–トロンボキサン合成酵素経路である12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(12-HHT)にも結合して活性化されます。また、アラキドン酸代謝の12-リポキシゲナーゼ経路の 3 つの産物である12( S )-HETE、12( S )-HpETE、および 12( R )-HETE ( 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照)、アラキドン酸代謝の15-リポキシゲナーゼ経路のメンバーである15( S )-HETE ( 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸を参照)、および LTB ₄の別のメンバーにも結合して活性化されます。アラキドン酸代謝物のファミリーである20-ヒドロキシ-LTB ₄。これら7つの代謝物のBLT2受容体への相対的な結合親和性は、それぞれ約1000、100、10、10、3、3、および1です。^{[19] [20]}したがって、BLT1受容体に結合しない最も最近発見されたリガンドである12-HHTは、BLT2受容体に対してテストされたすべてのリガンドの中で群を抜いて最も高い親和性を示しています。対照的に、これら7つのリガンドのうち、BLT1はLTB ₄と20-ヒドロキシ-LTB ₄のみに結合し、それらによって活性化されます。

ゼブラフィッシュの 2 つの BLT4 様受容体、Blt2a と Blt2b は、チャイニーズハムスター卵巣細胞に導入されると、12-HHT と LTB _{4 の}両方に対する細胞質カルシウム応答の上昇を媒介しますが、その作用は LTB ₄の約 500 ～ 1000 倍強力です。このアッセイでは、ゼブラフィッシュ LTB ₄受容体 1 (Blt1)を発現するように作成されたチャイニーズハムスター卵巣細胞では、12-HHT は不活性です。 ^[11]このように、BLT1受容体は5( S ),12( R )-ジヒドロキシ-6Z , 8E , 10E , 14Z-エイコサテトラエン酸（すなわちLTB4 _）に結合するが、LTB4の12(S)または6Z異性体には結合しないという_優れた特異性を示すのに対し、BLT2受容体はSおよびR 立体異性体、17および20炭素からなるアラキドン酸代謝物、および5、12、または15位にヒドロキシル残基を持つ代謝物を含む結合パターンを示す。BLT2の結合パターンは無差別としか考えられない。 ^[10] この無差別結合パターンは、どのアラキドン酸代謝物とどの代謝物形成オキシゲナーゼ（すなわちシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼ）が特定のBLT2依存性応答に関与しているかを決定することを複雑にする。これらの決定は、BLT2 の機能に関与する完全なメカニズム、および BLT2 の機能を阻害または促進する手段を定義する上で非常に重要です。

既知の BLT2 受容体リガンドの構造上かなり大きな違いがあることから、この受容体に結合して活性化する、まだ定義されていない他のリガンドが存在する可能性があります。たとえば、ホルミルペプチド受容体 2 (FPL2 受容体) は、ホルミルペプチド受容体 1 (FPL1 受容体)と約 70% のアミノ酸同一性を持つ 2 番目の受容体であると当初示唆されました。両方の受容体タイプは一連のホルミル化オリゴペプチド走化性因子に結合して活性化されますが、FLP2 受容体は、さまざまなポリペプチドやタンパク質だけでなく、リポキシンやレゾルビンにも結合して活性化されるという点で、無差別受容体であると思われます。FLP2 受容体は、主に炎症反応を抑制して解消することに関与しているようで、その作用は FLP1 受容体の炎症誘発作用と正反対のようです。

マウスにおけるBlt2受容体の発現は、ヒトにおけるBLT2受容体よりも少ない組織に限定されているようであり、Blt1はマウスの小腸と皮膚でのみ強く発現している。^{[17] [18] [21]}そのため、 LTB4R2ノックアウトマウスの研究では、BLT2受容体の役割はヒトよりも限定されていることが明らかになる可能性がある。

BLT2受容体ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して、卵白誘発性アレルギー性気道好酸球増多症および気管支肺胞洗浄液中のインターロイキン13（IL-13）含有量が減弱しており、ノックアウトマウスから単離されたCD4陽性T細胞はIL-13産生の減少を示したが、これらのマウスの卵白に対する気管支けいれん反応に変化はなかった。^[22] BLT2受容体リガンドおよびこのリガンドを生成する代謝経路は特定されなかった。これらの結果は、Blt2受容体が、アレルギー性肺疾患を伴い、その一因となる可能性がある好酸球ベースの炎症を促進するように機能することを示している。この効果は、アレルギー誘発性サイトカインであるIL-13の産生を低下させる能力に部分的に起因している可能性があり、受容体がアレルゲン誘発性気管支けいれんの原因であるとは考えられない。 BLT2 受容体は、喘息などのヒトのアレルギー疾患において同様の役割を果たす可能性があります。

炎症誘発物質デキストラン硫酸ナトリウムの経口投与に対する反応として、Blt2 受容体ノックアウトマウスは、野生型または Blt1 受容体ノックアウトマウスと比較して、次の症状を示しました。a) より重篤な大腸炎の炎症および体重減少。b) 炎症を起こした大腸組織における炎症誘発性サイトカインのインターフェロン-γ、IL1B、およびインターロイキン 6、2つの炎症誘発性ケモカイン、すなわちケモカインリガンド 9 (ケモカインリガンド 10とも呼ばれる) およびケモカイン 19 ( CCL19 )、ならびにメタロプロテアーゼ-3、-10、および -13 の mRNA 発現の増加。c)影響を受けた大腸組織におけるインターフェロン産生マクロファージの蓄積の増加。d) 影響を受けた大腸組織の陰窩におけるシグナル伝達および転写活性化因子 3 (すなわちSTAT3 )のリン酸化の増加。 e) Madin-Darby犬腎臓II細胞におけるFITC-デキストランの漏出に対するBLT2受容体発現の影響に関するin vitro研究の効果から推測される結腸粘膜の完全性とバリア機能の低下。これらの結果は、Blt2受容体が通常、マウスの結腸炎症を抑制する機能を持つことを示唆しており、影響を受けた結腸組織中の質量含有量に基づくと、12-HHTはBlt2受容体を刺激することでこの機能を維持する役割を少なくとも部分的に担っていると思われる。[ ^23] 12-HHT-BLT2軸の同様の役割はヒトでも発生し、潰瘍性大腸炎やクローン病などの疾患に関連している可能性がある。

LTB4R1遺伝子ノックアウトは、関節リウマチ（コラーゲン誘発性関節炎）のマウスモデルで起こる関節炎から完全な保護を提供します。LTB4R1遺伝子とLTB4R2遺伝子の二重ノックアウトは、LTB4R1ノックアウトによって得られる完全な保護に変化をもたらしませんでした。^[24]関節炎におけるBLT2の役割のさらなる証拠は、BLT2の喪失が炎症を弱め、関節に損傷をもたらした血清移行関節炎モデルで見られました。^[25]

したがって、現在までに行われたノックアウト研究では、BLT2受容体は特定のアレルギー反応や炎症反応を抑える保護的役割を担っているとされているが、この役割はBLT1受容体がこれら2種類の反応の両方に寄与しているとの見解とは対照的である。^{[24] [26]} BLT2受容体が他のアレルギー反応や炎症反応から保護するかどうか、またヒトでも同様に機能するかどうかについては、さらなる研究が必要である。

Bltr2 トランスジェニックマウスにおける BLT2 受容体の過剰発現は、皮下注射された LTB ₄および 12-HETE が皮膚での新生血管形成を刺激する能力を高める。研究は、両リガンドの作用が Blt2 受容体によって媒介され、血管内皮増殖因子(VEGF) がヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)における BLT2 発現および 12-HETE 産生を刺激し、BLT2 受容体または 12-リポキシゲナーゼのノックダウンが in vitro アッセイで VEGF 誘導性血管新生を阻害することを示している。^[27]これらの結果は、BLT2 受容体が VEGF 誘導性新生血管の形成に重要な役割を果たしていることを示唆しており、がんの成長と拡散、および炎症における BLT2 受容体の役割に特に興味深い (以下を参照)。

マウスの骨髄肥満細胞とヒト好酸球は、試験管内で12-HHTに対する走化性反応を示す。 ^{[28] [29]}両方の細胞型がアレルギー反応に関与していることから、BLT2受容体がマウスとヒトのアレルギー反応に寄与している可能性が示唆される。しかし、卵白誘発性アレルギー性気道疾患のマウスモデルでは、a) 12-HHTとその関連シクロオキシゲナーゼ代謝物であるプロスタグランジンE2とプロスタグランジンD2は、気管内卵白投与後の気管支肺胞洗浄液レベルの統計的に有意な上昇を示したが、他の12種類のリポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼ代謝物は上昇が見られなかった。b)モニタリングされたBLT2受容体活性化リガンド（すなわち、LTB ₄、12 -HETEの12( S )立体異性体、および15( S )-HETE）のうち、12-HHTのみがBLT2受容体を活性化できるレベルまで上昇した。そしてc) BLT2ノックアウトマウスは、オボアルブミンチャレンジに対する反応が大幅に増強された。^{[30]この研究ではまた、喘息患者から採取した}CD4+ T細胞（アレルギー反応を媒介することが知られている）におけるBLT2受容体の発現は、喘息のないヒトのコントロールと比較して大幅に減少していることが明らかになった。このように、BLT2受容体はマウスのアレルギー性気道疾患を抑制し、ヒトでも同様に機能する可能性がある。これらの研究により、BLT2受容体が他のアレルギー疾患においても抑制機能を果たすことも可能になった。

高親和性BLT2受容体作動薬12-HHTは、試験管内試験でヒト好中球の走化性反応を刺激し^[29]、この受容体はBLT1受容体と同様に、循環血液中の好中球を障害された組織部位に動員することで炎症に寄与することを示唆している。^[31] しかし、他の研究では、炎症におけるBLT2受容体の役割は好中球以外の細胞タイプに向けられており、BLT1受容体の役割とは大きく異なることが示唆されている。不死化ヒト皮膚ケラチノサイト HaCaT細胞は、紫外線B（UVB）照射に反応して毒性の活性酸素種を生成し、これが今度は細胞のアポトーシスを誘発して最終的に死滅させる。この反応はBLT2受容体に依存しており、a)マウス皮膚をBLT2受容体拮抗薬LY255283で局所的に処理すると、UVB照射誘発性アポトーシスから保護される。b) BLT2 を過剰発現するトランスジェニックマウスは、野生型マウスよりも UVB 照射に反応してより広範な皮膚アポトーシスを示します。^[32] c ) 12-HHT は、UVB 照射に反応してHaCaT 細胞が炎症誘発性メディエーターであるインターロイキン-6 (IL-6) を合成するのを阻害します。 ^[33] さらに、BLT2 受容体ノックアウトマウスは、野生型マウスや BLT1 受容体ノックアウトマウスよりも、デキストラン硫酸ナトリウムに対してより重篤な腸炎反応を示します (ノックアウト研究を参照)。このように、BLT2 受容体は UVB 誘発性皮膚炎を抑制する役割を担っており、BLT1 受容体とは対照的に、マウスの実験的大腸炎の発症を阻止し、それによってその重症度を和らげると考えられます。

低分子 GTPaseのRasサブファミリーは、細胞外刺激の存在を伝達して、細胞の生存、増殖、分化、細胞外マトリックスへの付着、運動性を制御する遺伝子の発現を誘導するとともに、新しい血管形成 ( 新生血管形成) を促進し、細胞外マトリックスを変化させるために放出される因子を誘導するシグナル伝達タンパク質として機能します。このサブファミリーの 3 つのメンバー、KRAS、NRAS (神経芽腫 RAS ウイルス癌遺伝子ホモログ)、およびHRAS は、点突然変異を起こして癌遺伝子となり、ヒトの癌の約 20% の成長と拡散を促進します。^{[34] [35]} Ras 変異のレベルが最も高いのは、膵臓 (90%)、結腸 (50%)、および肺 (30%) の腺癌です。^[36] Bos、1989)。

Rasがん遺伝子はアラキドン酸代謝を刺激することができる：a）ラット腸管上皮細胞株のHRASとラット肺上皮細胞株のKRASは、COX2発現とプロスタグランジン合成をアップレギュレーションする；^{[37] [38] [39]} b） HRASはヒト類表皮癌A431細胞で12-リポキシゲナーゼを誘導する；^[40] c） HRASは5-リポキシゲナーゼ、 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTB4 _、およびBLT2受容体Rat2およびラット線維芽細胞株の発現を刺激し、それによって無胸腺マウスにおける後者の細胞株の腫瘍形成能力を高める。^[41] これらの研究は、シクロオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、12-リポキシゲナーゼの代謝物、すなわちそれぞれ12-HHT、LTB4、12 _- HTEがBLT2受容体を介して作用し、Rasによって引き起こされた癌や発癌性の癌、およびおそらく他の癌遺伝子の増殖と拡散に寄与する可能性を示唆している。これは、濾胞性甲状腺腺腫、腎細胞癌、膀胱移行上皮癌、食道扁平上皮癌、結腸腺癌、漿液性嚢胞腺癌型の卵巣癌、および子宮頸癌など、これらのアラキドン酸代謝経路を同時に過剰発現する多くのヒト癌でBLT2が異常発現しているという知見によって裏付けられている。^[41] 他の研究では、BLT2がこれらの癌や他の種類の癌に関与していることが以下のように示唆されている。

12-HHTはPC3ヒト前立腺癌細胞株を刺激し、タンパク質キナーゼB、ホスホイノシチド3キナーゼ、タンパク質キナーゼC、プロトオンコジーンチロシンタンパク質キナーゼSrc 、および（HB -EGFから上皮成長因子受容体[EGFR]受容体に対するリガンドのタンパク質分解切断と遊離を誘導することにより）EGFRを含むいくつかの増殖促進および/または生存促進シグナル伝達経路を活性化します。^[42] 培養された非悪性PWR-1EおよびPC3前立腺癌細胞は、表面から剥離されると、アノイキスと呼ばれる反応で自殺的アポトーシス経路を開始して死滅します。これには、BLT2受容体の発現増加、NADPHオキシダーゼ（NOX）の活性化、NOXを介した活性酸素種（ROS）の産生増加、および生存促進転写因子NF-κBのROS誘導活性化が伴う。12（ S ）-HETEまたは合成BLT2受容体アゴニストCAY-10583によるBLT2受容体の異所性発現および刺激は阻害するが、 mRNA干渉による遺伝子ノックダウンまたはLY255283による薬理学的阻害は、これらの細胞の表面剥離に対するアノイキス応答を強化する。^[17] PC-3細胞とは異なり、LNCaPおよびCWR22rv-1ヒト前立腺癌細胞株は生存のために外因性アンドロゲンを必要とする。これは、ほとんどのヒト前立腺癌が早期の未治療段階で示すアンドロゲン依存性を模倣している。両細胞株は、PWR-1E非悪性ヒト前立腺細胞株と比較して、BLT2受容体を過剰発現している。BLT2受容体拮抗薬Ly255283で処理すると、両細胞株がアポトーシスを起こした。さらに、干渉mRNAを使用したBLT2受容体ノックダウンはLNCaP細胞のアポトーシスを引き起こしたが、PWR-1E細胞のアポトーシスは引き起こさなかった。この効果は、BLT2誘導性NOX4生成の喪失、その結果生じる活性酸素種誘導性NF-κB活性化、およびNF-κB刺激性アンドロゲン受容体発現によるものと思われる。^{[43] 12-HETEはまた、リン酸化Rb}網膜芽細胞腫タンパク質の高レベルを維持することでPC-3細胞の生存率を高め、この効果により網膜芽細胞腫タンパク質がDNA合成を阻害し、それによって細胞分裂を阻害する能力を低下させる。^[44]最後に、12-リポキシゲナーゼは過剰発現しており、12-HETEの質量はヒト前立腺癌では近くの正常前立腺組織よりもはるかに高い。^[45]これらの発見は、BLT2 受容体がヒト前立腺癌の生存、成長、および拡散を促進するように機能することを示唆しています。12-HHT、LTB ₄、および/または 12-HETE リガンドのどれがヒト疾患における BLT2 受容体の活性化を媒介するかは不明です。

LTB ₄および 12( S )-HETE は、悪性度の高いヒト 253 J-BV 膀胱癌細胞の in vitro マトリゲル浸潤アッセイにおいて浸潤性を刺激します。このアッセイにおけるそれらの活性は、BLT2 受容体の薬理学的阻害または siRNA ノックダウンによって完全に阻害されます。5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、12-リポキシゲナーゼ (それぞれ LTB ₄および 12( S )-HETE を合成する酵素) および LTB ₄および 12( S )-HETE の発現は、これらの細胞で大幅に増加しました。BLT2 受容体の阻害剤でこれらの細胞を前処理すると、マウスへの注入後の腫瘍形成能力が低下しました。マウスへの LY255283 の腹腔内注入でも、膀胱への注入後の細胞の転移形成能力が低下しました。最後に、BLT2受容体タンパク質はヒト膀胱癌の悪性組織で過剰発現しており、この発現はこの癌の重症度と正の相関関係にあった。BLT2受容体の作用は、前立腺癌細胞に対する作用と同様に、NOX（活性酸素種）、NK-κB経路の受容体活性化に関与しているようであった。^{[46] [47]}これらの結果は、BLT2受容体がヒト膀胱癌の攻撃性と進行に寄与していることを示唆している。

非悪性 IMR-90 および不死化されているが非悪性である MCF-10A ヒト乳がん細胞株と比較すると、MCF-7、ZR-75-1、T47-D、MDA-MB-231、 MDA- MB-468、MDA-MB-453、およびSK-BR-3ヒト乳がん細胞株 (乳がん細胞株の一覧を参照) は、BLT2 mRNA およびタンパク質を過剰発現しますが、BLT1 mRNA の発現は比較的少ないです。悪性細胞を BLT2 アンタゴニスト LY255283 で処理すると、培養細胞の増殖は阻害されましたが、BLT1 アンタゴニスト U75302 では阻害されませんでした。 LY255283 は同時に、エストロゲン受容体陰性の MDA-MB-468およびMDA-MB-453でアポトーシスを引き起こしましたが、エストロゲン受容体陽性の MCF-7およびT47-D悪性細胞では引き起こしませんでした。LY255283 は BLT1 受容体も阻害するため、siRNA誘導による BLT2 受容体の一過性遺伝子ノックダウンがMDA-MB-468細胞株でアポトーシスを引き起こすことで、BLT2 受容体のアポトーシス阻害作用も実証されました。BLT2 受容体は、NADPH オキシダーゼNOX1 (不適切に過剰生成されると細胞死や組織損傷を引き起こす活性酸素種であるスーパーオキシドアニオンの合成酵素) の活性化に関連しています。付随する活性酸素種の生成増加とNF-κBの活性化が、これらの BLT-2 受容体依存性効果の原因であると思われます。^[48]リポ多糖類（すなわちエンドトキシン）はMDA-MB-231細胞およびMDA-MB-435細胞を刺激して、in vitroマトリゲル浸潤チャンバーアッセイで測定された浸潤性を高める。この効果は、LTB4および12（S）-HETEを生成する酵素であるBLT2受容体、およびこれらの酵素の主要代謝物であるLTB4および12（S）-HETEの過剰発現を誘導する能力によるものと思われる_。さらに、後者_の代謝物がBLT2受容体を過剰発現した細胞に結合すると、NF-κBが活性化される。^[49] これらの結果は、12-HETE/BLT2相互作用が活性酸素種の生成とNF-κBの活性化を刺激することにより、培養されたヒト乳房細胞の生存率を低下させることを示している。

上皮間葉転換は、上皮細胞が間葉系の表現型をとるプロセスであり、さまざまな癌組織の細胞サブセットで発生し、腫瘍部位から血管やリンパ管への細胞の移動を促進し、遠隔転移を形成すると考えられています。ヒト乳癌は、多くの場合、Rasタンパク質を発現し、Rasタンパク質によって促進されるようです（発癌とRasサブファミリーを参照）。培養されたヒトMCF-10A乳癌細胞における発癌性Rasの強制発現は、BLT2受容体を著しく上方制御し、この上方制御は、これらの細胞における形質転換成長因子ベータの上皮間葉転換促進能力に不可欠であると思われます。これらの細胞のBLT2受容体は、活性酸素種の生成とNF-κBの活性化を刺激し、それによって乳癌の転移能力に寄与している可能性があります。^[50]

BLT2受容体は、非癌性乳房組織と比較してヒト乳癌組織で有意に増加しているため、^[48]引用された研究を総合すると、BLT2受容体は培養されたヒト乳癌細胞だけでなくヒト乳癌の悪性増殖、浸潤性、転移、およびおそらく抗癌剤耐性を促進することが示唆されます。

CAOV-3 ヒト卵巣がん細胞と比較すると、SKOV-3 および CAOV-3 ヒト卵巣がん細胞は、BLT4 受容体、LTB ₄および 12-HETE 代謝酵素を過剰発現しており、これらの酵素の 2 つの主要な代謝物である LTB ₄および 12-HETE、および活性化 STAT3 も動物モデルにおいてはるかに侵襲性が高いことが示されています。 LY255283によるBLT2受容体の阻害（U75302によるBLT1受容体の阻害は阻害せず）およびsiRNA処理によるBLT2受容体の抑制は、NOX4（すなわち、この酵素によって生成される活性酸素種であるNADPHオキシダーゼ4）の発現を減少させ、浸潤促進酵素であるSTAT3を活性化し、MMP 2およびSKOV-3およびCAOV-3細胞のin vitro浸潤性（マトリゲル浸潤アッセイ）を減少させた。LY255283はまた、無胸腺マウスの腹腔内に注入されたSKOV-3細胞の腹膜転移を阻害した。 ^{[51]これらの研究は、LTB} ₄および/または12-HETE によるBLT4受容体の刺激がNOX4-活性酸素種-STAT-3-MMP2経路を介して作用し、マウスのSKOV-3およびCAOV-3癌細胞の転移を促進し、同様にヒトの卵巣癌の転移を促進します。

BLT2 受容体タンパク質および mRNA は、ヒト進行性膵臓上皮内腫瘍の原発膵臓部位およびリンパ節 転移部位で著しく増加していることが判明しました。BLT1 の mRNA もこれらの組織で増加していましたが、その程度は約 5 倍でした。両方の受容体の mRNA は、BLT1 受容体 mRNA が BLT2 の約 2 倍である広範囲のヒト膵臓癌細胞株でも発現していました。AsPC-1、Colo357、およびPANC-1ヒト膵臓癌細胞株での BLT2 の安定した過剰発現は、これらの細胞の in vitro 増殖率を増加させました。特定の BLT2 アゴニストも Colo367 および Panc-1 細胞の成長を刺激しました。^[52] BLT2 受容体は Panc-1 細胞の in vitro 移動を媒介しました。^[53] これらの結果から、BLT2 受容体がヒト膵臓癌の悪性増殖および転移に寄与している可能性があります。

培養されたCaco-2ヒト上皮性大腸腺癌細胞の増殖は12-HETEによって刺激され、12-リポキシゲナーゼのやや選択的な阻害剤であるバイカレインによって阻害された。12-HETEの刺激効果は、薬理学的阻害剤の効果に基づくBLT2受容体との相互作用によって現れた。^[54]

食道扁平上皮癌はBLT2受容体を過剰発現している。^[55]

BLT2受容体は、マウスに12-HETEを皮内注射することで誘発される掻痒行動を媒介する。^[56]

LY255283 は「選択的」BLT2 受容体拮抗薬として発表されている。しかし、この化合物は BLT1 受容体作動薬でもあるため、これら 2 つの受容体タイプを区別するために使用することはできません。^[31] 上記の LY255283 を使用したすべての研究では、BLT2 依存性を特定するために、siRNA ノックダウンなどの他の方法が LY255283 と組み合わせて使用​​されました。現在、選択的 BLT2 受容体拮抗薬に関する報告はありません。

• エイコサノイド受容体
• 12-ヒドロキシヘプタデカトリエン酸
• 12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸
• 15-ヒドロキシイコサテトラエン酸

• LTB4R2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にある受容体、+ロイコトリエン+B4

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。