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| エイリアス | CYSLTR2、CYSLT2、CYSLT2R、HG57、HPN321、KPG_011、hGPCR21、GPCR21、PSEC0146、システイニルロイコトリエン受容体2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605666; MGI : 1917336;ホモロジーン: 10688;ジーンカード：CYSLTR2; OMA :CYSLTR2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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システイニルロイコトリエン受容体 2 はCYSLTR2とも呼ばれ、システイニルロイコトリエン (LT) の受容体です (ロイコトリエン#システイニルロイコトリエンを参照)。CYSLTR2 は、これらのシステイニル LT (CysLT、つまりLTC4、LTD4、および程度は低いもののLTE4 ) に結合することで、ヒトのさまざまなアレルギー反応や過敏症反応の媒介に寄与します。しかし、これらの CsLT の受容体として最初に発見されたシステイニルロイコトリエン受容体 1 (CysLTR1) が、これらの反応の媒介に主要な役割を果たしているようです。[5] [6] [7]
遺伝子
ヒトのCysLTR2遺伝子は、13 番染色体の長腕の 13q14 に位置し、この染色体領域は長い間喘息やその他のアレルギー疾患と関連付けられてきました。[8] この遺伝子は 4 つのエクソンで構成され、すべてのイントロンは遺伝子の5' UTR領域に位置し、コード領域全体は最後のエクソンに位置しています。CysLTR2は347 個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしており、 CysLTR1遺伝子との類似性はわずかで、そのタンパク質は CysLTR1 タンパク質と 31% のアミノ酸同一性しか共有していません。[9] [10] [11]
受容体
CySLTR2 mRNAは、ヒト血液好酸球および血小板、組織肥満細胞、マクロファージ、気道上皮細胞、血管内皮細胞においてCysLRR1と共発現している。また、プルキンエ細胞、副腎、脳を含む心臓全体、および一部の血管内皮細胞、気道上皮細胞、平滑筋細胞でもCysLTR1なしで発現している。 [10] [11] [12] [13]
CysLTR2 は CysLTR1 と同様にG タンパク質共役受容体であり、CysLTリガンドに結合して、結合すると細胞の種類に応じて結合した G タンパク質のGq α サブユニットおよび/またはGa サブユニットを活性化します。これらの G タンパク質とそのサブユニットを介して作用し、リガンド結合 CysLTR1 は細胞機能につながる一連の経路を活性化します (詳細についてはGq α サブユニットの機能およびGa サブユニットの機能を参照)。CysLTR2 を刺激する cysLT の効力の順序は LTD4=LTC4>LTE4 であり、LTE4 はおそらく in vivo で CysLTR1 を介して動作するほどの活性を持つほどの効力を欠いています。比較すると、これらの CysLT の CysLTR1 に対する刺激効力は LTD4>LTC4>LTE4 であり、LTD4 は CysLTR1 に対して CysLTR2 よりも 10 倍の効力を示します。[10] [11] CysLT感受性のこの違いに関連して、CysLTR2とCysLTR1を共発現する細胞は、CysLTR1のみを発現する細胞よりもLTD4に対する感受性が低い可能性があり、その結果、CysLTR2はCysLTR1の活性を弱めることが示唆されている。[14]
CysLTR1に加えて、GPR99（オキソグルタル酸受容体、またはCysLTR3とも呼ばれる）はCysLT、特にLTE4の重要な受容体であると思われます。CystLTはGPR99保有細胞を刺激する際にLTE4>LTC4>LTD4の相対的な効力を示し、GPR99欠損マウスはLTE4に対する皮膚の血管透過性反応の用量依存的な低下を示しますが、LTC4またはLTD4に対する反応は示しません。[10] [15] [16]
アレルギーのモデル細胞に関する他の研究では、GPR17（ウラシルヌクレオチド/システイニルロイコトリエン受容体とも呼ばれる）は、ウラシルヌクレオチドだけでなくCysLTの受容体でもあり、CysLTはGPR17保有細胞を刺激する際の効力はLTD4>LTC4>LTE4であると定義されています。しかし、アレルギーに関与するモデル細胞を使った最近の研究では、GPR17保有細胞はこれらのCysLT（またはウラシルヌクレオチド）に反応しないことがわかりました。むしろ、a） CysLTR1受容体とGPR17受容体の両方を発現している細胞は、LTD4への結合と反応が著しく低下し、b） GPR17を欠損したマウスは、受動皮膚アナフィラキシーのモデルにおいてIgGに対して過剰反応性を示すことがわかりました。後者の研究では、GPR17がCysLTR1を阻害するように作用すると結論付けられています。 [14]最後に、これらの研究とは対照的に、神経組織に関する繰り返しの研究により、オリゴデンドロサイト前駆細胞がGPR17を発現し、この受容体を介してLTC4、LTD4、および特定のプリンに反応することがわかりました（GPR17#機能を参照）。
CysLTR2阻害剤
臨床的に使用されているCysLTR2の選択的阻害剤はまだありません（以下の臨床的意義の項を参照）。しかし、ジェミルカスト（ONO-6950）はCysLTR1とCysLTR2の両方を阻害すると報告されています。この薬剤は現在、喘息治療の第II相試験で評価されています。[17]
CysLTR2多型
CysLTR2遺伝子の多型により単一のアミノ酸置換 M201V (CysLTR2 タンパク質の 201 番目の位置でアミノ酸メチオニンがバリンに置換) が生じるが、伝達不均衡試験では、次の別々の集団における喘息の遺伝と負の相関関係にあることがわかっている: a)デンマークと米国ミネソタ州の喘息有病率の高い 359 家族の白人およびアフリカ系アメリカ人、およびb)喘息遺伝学国際ネットワークの喘息有病率の高い 384 家族。M201V CysLTR2 変異体は LTD4 に対する反応性が低下しており、この反応性低下が喘息伝達防止効果の根底にあることを示唆している。[18] [19] CysLTR2の上流領域イントロンIIIにおける-1220A>C（すなわち、転写開始部位から1220番目の位置でシトシンがアデニンに置換されたヌクレオチド）遺伝子多型変異は、日本人集団における喘息の発症と有意に関連しているが、この多型が遺伝子発現または産物に与える影響は明らかにされていない。[9]これらの結果は、CYSLTR2が喘息の病因および発症に寄与しており、CYSLTR2を標的とする薬剤はCYSLTR1拮抗薬とは異なる方法で作用する可能性があることを示唆している。[9]
臨床的意義
CysLT によって誘発される CysLTR2 の活性化は、アレルギー反応に関与する細胞の in vitro 反応や、動物モデルにおける in vivo アレルギー反応の多くを、CysLT によって誘発される CysLTR1 によって誘発されるものと同じ形で誘発します (システイニルロイコトリエン受容体 1#受容体を参照)。[11]しかし、CysLT2 を活性化するには、CysLTR1 に対して最も強力な cysLT である LTD4 の 10 倍の濃度が必要です。さらに、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなどの薬剤を慢性的に投与すると、ヒトや動物モデルのアレルギー反応や過敏症反応が大幅に軽減されます。これらの薬剤は CysLTR1 の選択的受容体拮抗薬であり、CysLTR2 の選択的受容体拮抗薬ではありません。[20] [21] [22] [23] Cysltr2 欠損マウスおよびヒトのアレルギー反応モデル肥満細胞株では、マウスのCysltr2とそのヒト相同体であるCysLTR2がそれぞれCysltr1とCysLTR1を阻害するように作用することを示しており、したがって、CysLTR2がヒトのアレルギー疾患において同様にCysLTR1を阻害する可能性があることを示唆している。[24] [25] ヒトのアレルギー疾患および過敏症におけるCysLTR2の役割は、選択的CysLTR2阻害剤の開発を待たなければならない。
参照
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