抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）は、不適合抗利尿症候群（SIAD ）としても知られ、^[2]下垂体後葉または下垂体以外の異常な発生源からの抗利尿ホルモン（ADH）の生理的に不適切な放出を特徴とします。 ^{[1] ADHが抑制されないと、}腎臓の尿細管から静脈循環に再吸収される溶質を含まない水の生理的に不適切な増加を引き起こし、低張性低ナトリウム血症（血漿浸透圧の低下とナトリウム濃度の低下）を引き起こします。 ^[2]

SIADH の原因は、一般的に、視床下部を直接刺激して ADH を放出する中枢神経系疾患、異所性ADHを合成および分泌するさまざまな癌、さまざまな肺疾患、ADH の放出を刺激する、ADH 効果を高める、体内で ADH 類似体として作用する、または腎臓 (ADH の作用部位) のバソプレシン受容体 2 を刺激する可能性のある多数の薬剤、またはバソプレシン 2 受容体の機能獲得につながる遺伝性変異 (非常にまれな発生) などのカテゴリに分類されます。^[2]不適切な抗利尿は、運動、痛み、重度の吐き気などの急性ストレス要因、または手術後の状態によっても発生する可能性があります。17～60% の人では、不適切な抗利尿の原因がまったくわかりません。^[2]

ADH は、視床下部の細胞で合成され、下垂体後葉の小胞に蓄えられる プレプロホルモン前駆体に由来します。適切な ADH 分泌は、ADH を合成および蓄える視床下部細胞の浸透圧受容器によって制御されます。血漿の高張性によりこれらの受容器が活性化され、ADH が血流に放出され、腎臓で溶質を含まない水の再吸収と循環への戻りが増加し、高張性が緩和されます。^[2]有効循環血液量(組織を効果的に灌流する動脈血の量)の減少も、ADH の適切な生理学的放出を刺激します。 ^[2] 不適切(増加) な ADH 分泌は、腎臓による生理的に不適切な水の再吸収を引き起こします。これにより、細胞外液(ECF) スペースが低浸透圧になり、ナトリウム濃度が低下します (低ナトリウム血症)。^[2]細胞内空間では、水が低濃度の溶質領域（細胞外空間）から高濃度の溶質領域（細胞内部）に移動するため、細胞内容積が増加し、細胞が膨張します。重度または急性の低浸透圧性低ナトリウム血症では、脳細胞の膨張によりさまざまな神経学的異常が引き起こされ、重度または急性の場合には痙攣、昏睡、死亡に至ることがあります。慢性不適切抗利尿症候群の症状はより漠然としており、認知障害、歩行異常、または骨粗鬆症が含まれる場合があります。^[2]

不適切な抗利尿の主な治療法は、可能であれば根本的な原因を特定して治療することです。これにより、通常、血漿浸透圧とナトリウム濃度は数日で正常に戻ります。^[2]根本的な原因が見つからない、または治療できない場合は、低浸透圧と低ナトリウム血症を緩和または是正するための治療が目標となります。^[2]これらには、水分摂取の制限、塩タブレットの使用（利尿剤との併用）、尿素サプリメント、またはタンパク質摂取量の増加が含まれます。 [2]バソプレシン受容体2遮断薬トルバプタンも使用されることがあります。^{[ 2]}脳浮腫、またはその他の中等度から重度の症状がある場合は、過剰是正を避けるために血清ナトリウム濃度を注意深く監視しながら、静脈内高張食塩水投与が必要になる場合があります。^[2]

SIADHは1957年に肺の小細胞癌患者2名で初めて報告されました。 ^[3]

• 拒食症
• 吐き気

• 筋肉痛
• 全身の筋力低下^[4]

• ミオクローヌス^[4]
• 反射神経の低下^[4]
• 運動失調症^[4]
• 病的反射^[4]
• 振戦^[4]
• アステリクシス^[4]

• チェーンストークス呼吸^[4]

• 構音障害^[4]
• 無気力
• 混乱^[4]
• せん妄^[4]
• 発作^[4]
• 昏睡（脳腫脹による）^[4]
• 死^[4]

SIADHの原因には、中枢神経系におけるADH分泌の調節異常を引き起こす状態、ADHを分泌する腫瘍、ADH分泌を増加させる薬物などがある。SIADH症例の約24%が癌によるものと推定され、その原因の25%は小細胞肺癌によるものである。^[2] SIADH症例の18%は薬剤または薬物によるものである。これは、ADH放出の刺激（アヘン剤、イホスファミド、ビンクリスチン、プラチナ系抗腫瘍剤、MDMA（エクスタシーとしても知られる））; ADH効果の増強剤（非ステロイド性抗炎症剤）; ADH類似体（デスモプレシン、オキシトシン）;およびバソプレシン受容体2活性化薬（選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ハロペリドール、カルバマゼピン、シクロホスファミド、およびクロルプロパミド）。^[2]薬剤誘発性不適切抗利尿症候群の原因のうち、抗うつ薬（特にSSRI）が最も一般的な犯人です。^[2]中枢神経系（CNS）障害または状態は、症例の9％でSIADHを引き起こす可能性があり、これにはくも膜下出血（CNS原因の56％）、下垂体手術（CNS原因の35％）、脳腫瘍、感染症、脳卒中、および頭部外傷が含まれます。^[2]症例の17～60％では、最初は不適切抗利尿の原因が見つかりません。^[2]

一般的な原因のリストは以下のとおりです。^[5]

通常、体内には恒常性維持のプロセスがあり、細胞の内外を問わず、体内の溶質の濃度を狭い範囲内に維持しています。このプロセスは次のように行われます。視床下部の一部の細胞には浸透圧受容器があり、体液の高浸透圧に反応して下垂体後葉にADHを分泌するよう信号を送ります。 ^[6]これにより、溶質濃度の指標となる血清ナトリウム濃度が正常レベルに保たれ、高ナトリウム血症が予防され、浸透圧受容器がオフになります。^[7]具体的には、血清ナトリウムが142 mEq/Lを超えるとADH分泌が最大になり（喉の渇きも刺激されます）、135 mEq/Lを下回ると分泌はありません。^[8] ADHは腎集合管の主要細胞の基底膜にあるV2受容体を活性化し、環状AMP依存性プロセスを開始し、最終的に水チャネル（アクアポリン2）の産生が増加し、細胞の内腔膜に挿入されます。^[9]

過剰なADH は、腎臓における溶質を含まない水 (「自由水」) の再吸収の不適切な増加を引き起こします。つまり、過剰な水は、 ADH 受容体の場所であるアクアポリンを活性化することにより、ネフロンの遠位尿細管(DCT) と集合管から循環系に戻ります。これには 2 つの結果があります。まず、細胞外液(ECF) スペースで、血液の溶質が希釈され、低浸透圧、低ナトリウム濃度 (低ナトリウム血症) を引き起こします。[ECF の量は、それが拡大しようとするとアルドステロンが抑制され、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP) が刺激されるため、拡大しません。これらのホルモンの両方により、腎臓から等張性の ECF 液が排出され、ECF 量を正常レベルに維持できます。] また、これらの ECF イベントとほぼ同時に、細胞内スペース(ICF) の量が拡大します。これは、ECF の浸透圧が (一時的に) ICF の浸透圧よりも低いためです。また、水は細胞膜に容易に浸透するため、溶質を含まない水が浸透によって ECF から ICF 区画に移動し、すべての細胞が膨張します。脳細胞の腫れ(脳浮腫) はさまざまな神経学的異常を引き起こし、急性および/または重篤な場合には痙攣、昏睡、および死に至ることがあります。^[要出典]

腎臓におけるADHの通常の機能は、腎臓ネフロンによって再吸収される水の量を制御することです。ADHは、腎尿細管の遠位部（遠位曲尿細管）と集合管に作用し、水の保持を引き起こしますが、溶質の保持を引き起こしません。したがって、ADHの活動は血液を効果的に希釈し（ナトリウムなどの溶質の濃度を低下させ）、低ナトリウム血症を引き起こします。これは、体が水分保持に反応してアルドステロンを減少させ、より多くのナトリウムの浪費を可能にするという事実によってさらに悪化します。このため、尿中へのナトリウム排泄量が多くなります。

抗利尿ホルモン不適切分泌症候群D型の基礎にある異常は、バソプレシンの放出と反応は正常であるが、腎臓でのアクアポリン2の発現と転座の異常、またはその両方が認められる個人に関係する。^[10]

これは脳内のセクレチン分泌の異常によるもので、「下垂体後葉からの神経分泌ホルモンであるセクレチンは、何十年もの間臨床医や生理学者を悩ませてきた謎を解く、長年探し求められてきたバソプレシンに依存しないメカニズムである可能性がある」と示唆されている。 ^[10]全身のナトリウム代謝に異常はない。^[11]低ナトリウム血症と不適切に濃縮された尿（U _Osm >100 mOsm/L）が見られる。^[12]

診断は、血清浸透圧の低下と血清ナトリウムの低下という臨床所見と検査所見に基づいて行われます。^[13]

尿検査では、尿が高濃度で、ナトリウム排泄率が高い（血清ナトリウムに比べて尿中のナトリウム含有量が高い）ことが明らかになります。^[14] 疑いのある診断は、血清ナトリウムが138未満であることに基づいています。確定診断には7つの要素があります。1) 有効血清浸透圧の低下 – 275 mOsm/kg水未満。2) 尿中ナトリウム濃度が高い – 適切な食事性塩分摂取で40 mEq/L以上。3) 最近利尿薬を使用していない。4) 細胞外液量の減少または過剰の兆候がない。5) 動脈血量減少の兆候がない – 肝硬変、ネフローゼ、またはうっ血性心不全。6) 副腎および甲状腺機能は正常。7) 高血糖（糖尿病）、高トリグリセリド血症、または高タンパク症（骨髄腫）の証拠がない。^[1]

補足的特徴は9つあります。1) BUNが低い、2) 尿酸が低い、3) クレアチニンが正常、4) 生理食塩水による低ナトリウム血症の是正が失敗、5) 水分制限による低ナトリウム血症の是正が成功、6) ナトリウム排泄率>1%、7) 尿素排泄率>55%、8) 水負荷試験の異常、および9) 血漿AVPの上昇です。^[5]

抗利尿ホルモン(ADH) は、さまざまな生理学的理由により下垂体後葉から放出されます。水分過剰摂取 (多飲症) または腎臓からの塩分喪失を伴わない低ナトリウム血症の人のほとんどは、ADH の上昇が低ナトリウム血症の原因です。ただし、低ナトリウム血症で ADH が上昇している人全員が SIADH であるわけではありません。診断の 1 つの方法は、ADH 放出を適切なもの (SIADH ではない) と不適切なもの (SIADH) に分けることです。

適切な ADH 放出は、血液量減少、いわゆる ADH 放出の非浸透圧トリガーの結果である可能性があります。これは、水分損失が自由水に置き換わった脱水の結果である真の血液量減少である可能性があります。また、腎臓が血管内容積の不足を感知するうっ血性心不全(CHF) や肝硬変の症状のように、認識される血液量減少である可能性もあります。CHF と肝硬変の両方で適切な ADH 放出 (腎臓の観点から) によって引き起こされる低ナトリウム血症は、死亡率の独立した予後不良指標であることが示されています。

適切なADH放出は、非浸透圧性誘因の結果である場合もあります。吐き気や嘔吐、痛みなどの症状は、ADH放出の重要な原因です。急性疾患で入院し、軽度から中等度の低ナトリウム血症と診断された大多数の患者における低ナトリウム血症は、浸透圧性誘因と非浸透圧性誘因の組み合わせによって十分に説明できます。SIADHは、ADHの適切な放出よりも一般的ではありません。鑑別診断では考慮する必要がありますが、他の原因も考慮する必要があります。^[15]

脳塩類喪失症候群（CSWS）も低ナトリウム血症を呈し、脱水症状が見られるため、SIADHとは全く対照的な治療法となります。重要なことは、CSWSがくも膜下出血（SAH）を伴う場合があり、脳損傷を防ぐために水分制限ではなく水分補給が必要になる可能性があることです。^[16]

小児の低ナトリウム血症のほとんどは、SIADHや他の原因ではなく、抗利尿ホルモンの適切な分泌によって引き起こされます。^[17]

SIADHの管理は、症状の有無、低ナトリウム血症の重症度、持続期間によって異なります。SIADHの管理には以下が含まれます。^[5]

• 可能な場合は根本的な原因を治療します。
• 軽度および無症状の低ナトリウム血症は、適切な溶質摂取（塩分およびタンパク質を含む）と水分制限（あらゆる水分源からの水分を1日1～1.5リットルに制限）で治療します。長期にわたる水分制限により、低ナトリウム血症を矯正するだけでなく、症状のない状態を維持できますが、患者の遵守が困難なため、その効果は限られています。^[2]
• 中等度または重度の低ナトリウム血症、または重度の症状を伴う低ナトリウム血症は、最初の数時間で血清ナトリウム濃度を1時間あたり1～2 mmol/Lずつ上昇させ、最初の24時間で8～10 mmol/L未満、最初の48時間で18 mmol/L未満に上昇させることを目標とする。^[2]血清ナトリウム濃度を急速に上昇させすぎると、橋中心髄鞘溶解症（浸透圧性脱髄としても知られる）を引き起こす可能性がある。^{[18]ナトリウム}補正は10 mEq/L/日を超えてはならず、浸透圧性脱髄のリスクが高い人では8 mEq/L/日を超えてはならな^[2]フロセミドを使用し、失われたナトリウムとカリウムを0.9％生理食塩水で補充することで、初日に合計8mmol/リットルを達成した。
• 重度の症状（重度の混乱、けいれん、または昏睡）のある人には、高張食塩水（3％）1～2 ml/kgを3～4時間かけてIV投与することがある。^[2]

• • デメクロサイクリンは、水分制限を維持するのが難しい慢性的な状況で使用できます。デメクロサイクリンは、バソプレシン（ADH / AVP）作用の最も強力な阻害剤です。しかし、デメクロサイクリンは、皮膚光過敏症や腎毒性など、広範な副作用プロファイルとともに、効果発現が2～3日遅れます。^[19]
  • 尿素：経口で毎日摂取すると、髄鞘形成症や脳障害の予防効果があり、長期的には好ましい結果が得られています。 ^{[19]制限事項としては、好ましくない味が挙げられ、肝硬変患者では}肝性脳症の発症や増強を避けるため禁忌です。
  • コニバプタン– _V1AおよびV2_{バソプレシン}受容体の拮抗薬。^[19]
  • トルバプタン– バソプレシン受容体 2 の拮抗薬。

65歳以上の入院患者の40％は低ナトリウム血症を患っており、そのうちの25～40％は不適切な抗利尿薬の使用が原因であると推定されています。 ^[2] SIADHの発生率は加齢とともに上昇し、介護施設の入居者のリスクが最も高くなります。^[20]

1913年、ドイツのユングマンとマイヤーは、動物の髄質を病変化させることで多尿を引き起こし、尿中塩分排泄量を増加させた。水分摂取制限では多尿は止まらず、制限にもかかわらず尿中に塩分は排泄され続けた。^[21] 1936年、マッカンスは正常なヒトにおける塩分枯渇の影響を定義した。腎外塩分喪失に低ナトリウム血症を合併した患者は一般的であることが判明し、マッカンスの説明と一致して、彼らの尿には実質的にナトリウムが含まれていなかった。^[22] 1950年、シムズらは、低ナトリウム血症と肺結核の間に観察された関係を示唆する研究を発表した。彼らの研究は、細胞浸透圧の一次的低下が、この新しい症候群（後にSIADHと呼ばれる）の発症の開始因子である可能性があることを示唆した。血清中のナトリウムイオン濃度が正常範囲を下回るとナトリウム排泄量が増加するのは、細胞外張力を下げて細胞浸透圧の低下に合わせようとする試みの可能性がある。エピネフリンに対する好酸球減少症の反応と、塩分を摂取しない状態でナトリウム排泄量を減少させることができることは、この症候群をアジソン病と鑑別する上で役立つ。^{[23]動物における}クロード・ベルナール（1813-1878）の先駆的な研究からほぼ1世紀後、1950年にピーターズらは、イェール・ニューヘイブン病院で、さまざまな脳病変と重度の脱水を伴う低ナトリウム血症の患者3名が診察されたと報告した。各患者において、低ナトリウム血症と高塩分の食事にもかかわらず、尿中ナトリウム喪失が持続した。3名の患者はいずれも、血清ナトリウム値が低く、腎外ナトリウム喪失の証拠がないにもかかわらず、尿中ナトリウム喪失を防ぐことができなかった。彼らは、これが下垂体外脳構造が正常なナトリウム代謝を媒介している証拠であるとしたが、その位置や作用機序は不明であった。イェール大学のグループによるその後の論文では、神経疾患における低ナトリウム血症はSIADHに起因するとされた。^[24] 1952年、ウェルトらは、重度の臨床的脱水、低ナトリウム血症、負のナトリウムバランスを示すがカリウム貯留を示さない脳病変を有する別の6人の患者について報告した。全員が塩化ナトリウム投与に反応したが、アルドステロン前駆体11-デオキシコルチコステロンを投与しても腎臓のナトリウム喪失は回復しなかった。著者らは、下垂体機能不全も副腎機能不全も関与していないが、腎臓近位尿細管におけるナトリウム再吸収の直接的な神経制御が阻害されていると感じた。^[25]1953年、リーフらは、抗利尿ホルモンであるバソプレシンの外因性投与により、水分保持と体重増加に依存する低ナトリウム血症とナトリウム利尿が起こることを実証した。これは「塩分喪失」ではなく、血管内容積の増大に対する生理的反応であった。当時の他の研究では、正常なヒトにバソプレシン-ADHを投与すると、水分保持と電解質（主にナトリウム）の尿中への喪失が起こることが示された。^[26]

ウィリアム・シュワルツ（1922–2009）は、第二次世界大戦で米軍に従軍した後、デューク大学に入学した。彼は、心不全の患者においてスルファニルアミドがナトリウム排泄を増加させることを観察し、この観察が現代の利尿薬の発見と開発の基礎となった。フレデリック・バーター（1914–1983）は、腎臓に影響を及ぼすホルモンの研究を行い、1957年に抗利尿ホルモン不適合症候群（SIADH）および1963年にバーター症候群の発見につながった。シュワルツ・バーター症候群は、この2人の科学者にちなんで名付けられた。気管支癌患者における水分制限により是正された低ナトリウム血症および腎臓からのナトリウム喪失に関する最初の報告は、バーターによって発表された。当時は、バソプレシンの直接測定は行われていなかった。^{[27]かつて、この病状は、ウィリアム・シュワルツとフレデリック・バーターにより、別々の機関で}肺癌患者2名で初めて報告された。^{[28] [3]}基準は1967年にシュワルツとバーターによって開発され、それ以来変更されていない。^{[28] [29]}

この症状は、最初の報告の著者の名前にちなんで「シュワルツ・バーター症候群」と呼ばれることもあります。^[30] この症候群の患者全員がバソプレシン値の上昇を示すわけではないため、この症状をより正確に表す用語として「不適切抗利尿症候群」（SIAD）が提案されています。^[31]