ストリキニーネ全合成

化学におけるストリキニーネ全合成（ストリキニーネぜんせい）は、複雑な生体分子ストリキニーネの全合成について述べる。1954年にロバート・バーンズ・ウッドワードのグループによって最初に報告された方法は、この研究分野における古典的方法とみなされている。^[2]^[3]^[4]^[5]

当時、それは1818年にピエール・ジョセフ・ペルティエとジョセフ・ビエナイメ・カヴェントゥがストリキニーネをストリキニーネとして単離したことから始まった、分子構造解明の複雑な過程の自然な帰結でした。 ^[6]この取り組み全体に大きく貢献したのは、 40年間で250以上の論文を発表したロバート・ロビンソン卿と125の論文を発表したヘルマン・ロイクスです。ロビンソンはストリキニーネを含むアルカロイドに関する研究で1947年にノーベル化学賞を受賞しました。

化学同定のプロセスは、1946年にロビンソン^[7]^[8]^[9]による論文発表で完了し、その後1947年にウッドワード^{[10]によって確認されました。} 絶対配置を確立するX線構造は、1947年から1951年の間にヨハネス・マーティン・ビヴォート^[11]^[12]とJHロバートソン^[13]^[14]の論文発表によって利用可能になりました。

ウッドワードは1954年にストリキニーネ合成に関する非常に簡潔な論文（わずか3ページ）^[15]を出版し、1963年には長文の論文（42ページ）を出版した。 ^[16]

他にも多くの方法があり、マグナス、^[17] オーバーマン、^[18] キューネ、^[19]^[20 ]ラワル、^[21]ボッシュ、^[22]^[23]フォルハルト、^[24]^[25]森、 [ ^26]^[27]柴崎、^[28]李、^[29]福山^[30]ヴァンダーワル^{[31]およびマクミラン [}^32]らの研究グループによって報告されている。合成 (+)-ストリキニーネも知られている。^[33]^[34]ラセミ合成は、2007 年にパドワ^[35]によって、2010 年にはアンドラーデ^[36]とライシグ [37] によって発表された。^{ウッドワードは 1963 年の出版物で、}その分子サイズでは知られている物質の中で最も複雑なものであるという サー・ロバート・ロビンソンの言葉を引用している。 [ ^{38 ]}

分子

C ₂₁ H ₂₂ N ₂ O ₂ストリキニーネ分子には、インドリン系を含む 7 つの環が含まれています。第三級アミン基、アミド、アルケン、エーテル基があります。天然に存在するこの化合物は、 1 つの第四級炭素原子を含む6 つの不斉炭素原子を持つキラルな化合物でもあります。

ウッドワード合成

環II、Vの合成

環 II の合成は、フェニルヒドラジン 1とアセトフェノン誘導体アセトベラトロン2 (触媒ポリリン酸)を用いたフィッシャーインドール合成によって達成され、2-ベラトリインドール3が得られた。ベラトリル基は、さらなる求電子置換反応のために 2 位をブロックするだけでなく、ストリキニーネ骨格の一部にもなる。ホルムアルデヒドとジメチルアミンによるマンニッヒ反応によりグラミン4が生成された。ヨードメタンによるアルキル化により中間体の第四級アンモニウム塩が得られ、これがシアン化ナトリウムと反応して求核置換反応を起こしてニトリル5となり、次いで水素化リチウムアルミニウムによる還元によりトリプタミン6が生成された。エチルグリオキシレートによるアミン-カルボニル縮合によりイミン7が得られる。このイミンとピリジン中のTsClとの反応による閉環N-トシル化合物8の生成は、ウッドワードによって協奏的求核エナミン攻撃、正式にはピクテ・スペングラー反応として説明された。この化合物はジアステレオマー対として形成されるはずであるが、1つの化合物しか見つからず、どれがどれであるかは調査されなかった。最終的に、新たに形成された二重結合は水素化ホウ素ナトリウムによって還元され、C8水素原子が最も障害の少ない側から近づくインドリン9となった（このプロトンはシーケンスの後半で除去されるため重要ではない）。

環III、IVの合成

インドリン9はアセチル化されてN-アセチル化合物10 (無水酢酸、ピリジン) となり、その後ベラトリル基は酢酸水溶液中でオゾンにより開環されてムコン酸エステル11となった ( 2 つの電子供与性メトキシド基により可能となった )。これは、1948 年に Woodward がすでに提案したバイオインスパイアード合成法の一例である。 ^[39]アセチル基の切断とメタノール中のHClによるエステル加水分解により、ピリドンエステル12が形成され、さらに環外二重結合が環内二重結合に異性化( 1 つの不斉中心が破壊 ) された。その後、ヨウ化水素と赤リンで処理してトシル基を除去し、残ったエステル基の両方を加水分解して二酸13 を形成した。アセチル化とエステル化（ジアゾメタン）によりアセチルジエステル14を生成し、これをメタノール中のメトキシドナトリウムとディークマン縮合させてエノール15を得た。

環VIIの合成

C15アルコール基を除去するために、エノール 15をトシル酸 16 （TsCl、ピリジン）に変換し、次にメルカプトエステル17（ベンジルメルカプチドナトリウム）に変換し、次にラネーニッケルと水素によって不飽和エステル18に還元した。さらに水素/パラジウム炭素で還元すると飽和エステル19が得られた。アルカリエステルのカルボン酸20への加水分解は、C14でのエピマー化を伴った。

この特定の化合物は、ストリキニーネの分解研究からすでに知られていました。これまで、すべての中間体はラセミ体でしたが、この特定の段階でキニジンを使用したキラル分割によってキラリティーが導入されました。

次に、C20炭素原子を無水酢酸で導入してエノールアセテート21を形成し、塩酸で加水分解して遊離アミノケトン22を得た。中間体23の環VIIは二酸化セレン酸化によって閉じられ、この過程でC14で再びエピマー化が起こった。

21の形成は、アシル化、脱プロトン化、二酸化炭素の減少を伴う転位、そして再びアシル化という一連の反応として考えることができます。

環VIの合成

ジケトン 23にナトリウムアセチリド（アルキニル化）を加えて（炭素原子 22 と 23 を導入）、アルキン 24 を得た。この 化合物をリンドラー触媒を使用してアリルアルコール 25に還元し、水素化アルミニウムリチウムで26の残りのアミド基を除去した。酢酸中の臭化水素と続いて硫酸で加水分解すると、アルコール27 （イソストリキニーネ）へのアリル転位が起こった。最後の段階では、エタノール性水酸化カリウムで27 を処理すると、ヒドロキシルアニオンによる共役付加で C12-13 二重結合の転位と閉環が起こり、 (−)-ストリキニーネ28となった。

マグナス合成

この取り組みでは、ストリキニーネの多くの分解生成物の 1 つ (リレー化合物) が最初に合成されました。この化合物は、ヴィーランド・グムリッヒアルデヒドと呼ばれる別の分解生成物から数段階を経て得られる化合物でもあります。最終段階では、ストリキニーネ自体がリレー化合物から合成されました。

オーバーマン合成

オーバーマン合成（1993）では、シス-1,4-ジアセトキシシクロペント-2-エンの酵素加水分解によって得られたキラルなシクロペンテン化合物を出発物質として使用した。この出発物質は数段階を経てトリアルキルスタンナン2に変換され、次に一酸化炭素（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）、トリフェニルアルシン）存在下でのスティル反応でアリールヨウ化物1とカップリングされた。 3の内部二重構造はtert-ブチルヒドロペルオキシドを使用してエポキシドに変換され、カルボニル基は次にPh ₃ P=CH _{2を使用する}ウィッティヒ反応でアルケンに変換され、TIPS基は加水分解（TBAF ）されて4のトリフルオロアセトアミド基（NH ₂ COCF ₃、NaH）に置き換えられた。次に環化（NaH）が起こり、エポキシド環が開き、KOHを使用してトリフルオロアセチル基が除去され、アザビシクロオクタン5が得られました。

重要なステップは、ホルムアルデヒドを用いたアミン-カルボニル縮合によって開始され、定量的収率で 6を形成するアザ-コープ-マンニッヒ反応であった。

最終的に、ストリキニーネはヴィーランド・グムリッヒアルデヒド（10）を経て得られた。

中間体6 はメチルシアノホルメートを用いてアシル化され、2つの保護基（tert-ブチルおよび）は7でHCl / MeOHを用いて除去された。C8C13二重結合は亜鉛（MeOH/H ⁺）で還元され、飽和エステル8（混合物）になった。MeOH中のナトリウムメトキシドによるC13でのエピマー化によりベータエステル9 が生成され、これはジイソブチルアルミニウムヒドリドで還元されてヴィーランド-グムリッヒアルデヒド10になった。この化合物をマロン酸で（−）-ストリキニーネ11に変換する手順はすでに知られていた。

キューネ合成

1993 年の Keuhne 合成はラセミ体のストリキニーネに関するものです。出発化合物であるトリプタミン 1と 4,4-ジメトキシアクロレイン 2 を三フッ化ホウ素と反応させ、アミン-カルボニル縮合/シグマトロピー転位の順序で単一のジアステレオマーとしてアセタール 3を生成します。

過塩素酸で加水分解してアルデヒド 4 を得た。ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応（ヨウ化トリメチルスルホニウム/ n-ブチルリチウム）でアルデヒドをエポキシドに変換し、これをその場で第三級アミンと反応させてアンモニウム塩 5（他の環化生成物が混入）とした。還元（炭素担持パラジウム/水素）でベンジル基を除去してアルコール 6とし、さらに還元（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）とアシル化（無水酢酸/ピリジン）を進めると、エピマーの混合物7 （C17）が得られた。次に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（正しい配置のエピマーのみを使用）を用いたアルドール反応で環 III から8への閉環を行った。さらに還元（水素化ホウ素ナトリウム）とアシル化を進めると、エピマー二酢酸9が得られた。

DBU媒介脱離反応によりオレフィンアルコール10が生成され、その後のSwern 酸化により不安定なアミノケトン 11 が得られる。最終段階では、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応( 2-(ジエチルホスホノ)酢酸メチル)により、シスおよびトランス異性体の混合物としてアクリレートエステル12 が得られ、これは光化学転位で光を当てることで正しい (トランス) 方向に誘導することができ、エステル基は還元 ( DIBAL /三フッ化ホウ素) されてイソストリキニーネ13となり、ウッドワード合成の場合と同様に塩基触媒閉環によりラセミ体ストリキニーネ14が生成された。

1998年のキラル(−)-ストリキニーネのKeuhne合成では、出発物質はキラルトリプトファンから誘導されました。

ラワル合成

Rawal 合成 (1994、ラセミ体) では、アミン 1とエノン 2 をアミン-カルボニル縮合で結合させてメチルクロロホルメートでクエンチし、トリエン3とし、次にディールス・アルダー反応(ベンゼン 185 °C) でヘキセン4に反応させた。3 つのエステル基は、ヨードトリメチルシランを使用して加水分解され、7 つの反応段階 (そのうちの 1 つはディークマン縮合) の組み合わせでメタノールでクエンチした後、五環性ラクタム5 を形成した。C ₄セグメント6 はアミンアルキル化で付加され、7のヘック反応でTBS 脱保護後にイソストリキニーネ8 が形成された。

総収量（10％）は、これまでに発表された方法の中で最大である^[40]

ボッシュ合成

（1999、キラル）のボッシュ合成では、ジオン1のオレフィン基をオゾン分解でアルデヒドに変換し、 ( S )-1-フェネチルアミンによる二重還元アミノ化でキラルアミン2を形成した。フェニルエチル置換基は ClCO ₂ CHClCH ₃を使用して除去し、エノン基は TMSI、HMDS 、 PhSeCl、オゾン、ジイソプロピルアミンを使用したGrieco 脱離で導入され、カルバメート3を形成した。アミノ基はメタノール中で還流して脱保護し、次に( Z )-BrCH ₂ CICH=CH _{2 OTBDMS を使用して}アルキル化して第三級アミン4とした。次に還元ヘック反応が起こり、メトキシカルボニル化（LiHMDS、NCCO ₂ Me）して三環式化合物5とした。10%硫酸中の亜鉛末との反応により、 TBDMS 保護基が除去され、ニトロ基が還元され、還元的アミノカルボニル環化が1段階で起こり、四環式化合物6（エピマー混合物）が生成した。最後の段階では、Wieland-Gumlichアルデヒド7とMeOH中のNaHとの反応により正しいエピマーが得られ、続いてメチルエステルの DIBAH還元が行われた。

フォルハルト合成

Vollhardt 合成 (2000、ラセミ体) における鍵となる反応は、トリプタミン誘導体1をアセチレンおよび有機コバルト化合物CpCo(C ₂ H ₄ ) ₂ (THF、0 °C)と反応させて、アミン基の脱保護(KOH、MeOH/H ₂ O 還流)後に三環式化合物2を生成するアルキン三量化であった。その後、硝酸鉄との反応により、四環式化合物 3 への[ 1,8 ]-共役付加、( Z )-1-ブロモ-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-ヨードブタ-2-エン (Rawal 合成を参照) および炭酸リチウムによるアミンアルキル化、およびジエン系 (NaOiPr、iPrOH)の異性化によりエノン4が形成された。ラワル合成（酢酸パラジウム/トリフェニルホスフィン）と同様のヘック反応により芳香族化してピリドン5 を形成し、リチウムアルミニウムヒドリド還元およびTBS基の脱保護によりイソストリキニーネ6を形成した。

森合成

森合成（(-)キラル、2003年）は、不斉反応段階を含む最初の合成である。また、多数のPd触媒反応も特徴とする。その中で、N-トシルアミン1は、 Pd ₂ (dba) ₃と不斉リガンド（S-BINAPO）を用いたアリル不斉置換反応でアリル炭酸2と反応し、キラルな第二級アミン3を生成する。次に、 HClによる TBDMS基の脱シリル化により水酸化物が生成され、その後、臭化物（PBr ₃ ）を経てニトリル4（NaCN ）が生成される。ヘック反応（Pd(OAc) ₂ / Me ₂ PPh）および脱臭素化（Ag ₂ CO ₃）により三環式化合物5が生成される。LiALH ₄ ニトリル還元によるアミンの合成と、そのBoc ₂ O保護による boc アミン6の合成に続いて、第 2 のアリル酸化( Pd(OAc) ₂ / AcOH /ベンゾキノン/ MnO ₂ ) によりテトラサイクル7が得られた。ヒドロホウ素化酸化( 9-BBN / H ₂ O ₂ )によりアルコール8が得られ、続いてSwern 酸化によりケトン9が得られた。LDA / PhNTf2との反応によりエノールトリフラート10が得られ、アルケン11のトリフラート基はPd(OAc) ₂およびPPh ₃との反応により除去された。

11の脱トシル化(ナフタレニドナトリウム) および酸塩化物3-ブロモアクリロイルクロリドによるアミド化によりアミド12が得られ、さらにHeck 反応により五環化合物13が得られた。二重結合異性化 (ナトリウム/ iPrOH )、Boc 基の脱保護(トリフルオロメタンスルホン酸) および(Z)-BrCH ₂ CICH=CH ₂ OTBDMS (Rawal を参照)によるアミンアルキル化により化合物14 ( Vollhardt 中間体の 1 つと同一 ) が得られた。最後のHeck 反応( 15 ) および TBDMS 脱保護により (−)-イソストリキニーネ16が形成された。

柴崎合成

柴崎合成法（(-)キラル、2002年）は、不斉反応段階を用いたストリキニーネ全合成法として2番目に発表された方法である。シクロヘキセノン 1は、 AlLibis(ビナフトキシド)を用いた不斉マイケル反応でマロン酸ジメチル 2と反応し、キラルジエステル3を形成した。そのケトン基はアセタール（2-エチル-2-メチル-1,3-ジオキソラン、TsOH ）として保護され、モノエステル4でカルボキシル基が除去された（LiCl、DMSO 140℃）。C2フラグメントは、LDAを用いてワインレブアミド5として付加され、 PMBエーテル6 を形成した。次に、ケトンはアルコールに還元され（NaBH ₃ CN、TiCl ₄）、次に水が除去されて（DCC、CuCl）、アルケン7が形成された。アルコールへのエステル還元 ( DIBAL ) と TIPS保護 ( TIPSOTf、トリエチルアミン)の後、ケトン8のアセタール基が除去されました ( 触媒CSA ) 。次に、三枝酸化によってエノン9が形成しました。アルコール10への変換は、ホルムアルデヒドを使用したMukaiyama アルドール付加、11へのヨウ素化(ヨウ素、DMAP ) に続いて、ニトロベンゼンユニット 12 を組み込んだ Stille カップリング ( Pd 2 dba 3 、 Ph 3 As 、 CuI ) によって達成されました。アルコール13は、 SEM保護 ₍ SEMCl _、 i - _Pr2NEt )とTIPS除去( HF )の後に形成されました。

シーケンスの2番目の部分では、アルコール13 をトリフラート（トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N、N -ジイソプロピルエチルアミン）に変換し、次に2,2-ビス（エチルチオ）エチルアミン14を加え、すぐに亜鉛粉末を加えて、ニトロ基のアミンへの還元、チオアミン基の1,4-付加、およびアミン-ケト縮合によるインドール16とのタンデム反応を設定しました。 DMTSFとの反応によりC7でチオニウム攻撃が起こり、 17が形成され、次にイミン基が還元され（NaBH ₃ CN、TiCl ₄）、新しいアミノ基がアシル化され（無水酢酸、ピリジン）、両方のアルコール保護基が除去され（NaOMe / meOH）、アリルアルコール基が再び保護されました（TIPS）。これにより、エチルチオ基（ NiCl ₂、NaBH ₄、EtOH / MeOH）が除去され、18になりました。アルコールはパリク・ドーリング酸化法を用いてアルデヒドに酸化され、TIPS基の除去により、アシル化されたヴィーランド・グムリッヒアルデヒドである(+)-ジアボリンと呼ばれるヘミアセタール19が得られました。

リチウム合成

Bodwell/Li によって報告された合成法 (ラセミ体、2002 年) は、Rawal によってすでに調製されていた化合物 (Rawal 合成の 5 番目) を生成するため、正式な合成法でした。重要なステップは、シクロファン 1をN、N -ジエチルアニリン中で加熱して(二窒素を排出)、逆電子要求型 Diels–Alder 反応を起こし、続いて水素化ホウ素ナトリウム/トリフルオロメタンスルホン酸で2の二重結合を3に還元し、カルバメート保護基( PDC /セライト)を除去して4にするものでした。

この方法はライシグによって異論が唱えられている（ライシグ合成を参照）。

福山総合

福山合成（キラル（-）、2004）は、環状アミン1から始まりました。キラリティーは、ある時点で、前駆体の1つを酵素分解することによって、この出発物質に導入されました。アシロイン 2は、ルボトム酸化と加水分解によって生成されました。酢酸鉛による酸化分解によってアルデヒド3が形成され、ノシル基（チオフェノール/炭酸セシウム）が除去されると、イミニウムイオン4とのアミン-カルボニル縮合が誘発され、環渡環化で反応し続け、ジエステル5が生成され、これは既知の化学によってヴィーランド-グムリッヒアルデヒドに変換できました。

ライシグ合成

Beemelmanns & Reissig (racemic, 2010) によって報告された方法は、Rawal 五環式化合物 ( Rawal 法のアミン5を参照) につながる別の正式な合成法です。この方法では、インドール1は、ヨウ化サマリウムとHMPA を使用した単一のカスケード反応で四環式化合物2 (副生成物と共に)に変換されました。^[41]ラネーニッケル/ H ₂還元でアミン3が得られ、メチルクロロホルマート、DMAP、TEA、次にMsCl、DMAP、TEA、次にDBUを使用したワンポット反応で、目的のアンチ配置の重要な水素原子を持つ Rawal 前駆体4が得られました。

中止された経路では、中間体2 は最初にイミン 5に還元され、次にカルバメート 6に変換され、次に脱水されてジエン7 (バージェス試薬) になり、最後に8 (シアノ水素化ホウ素ナトリウム) に還元されました。 8 の水素原子は望ましくないシス関係にあり、これは 2002 年に Bodwell/Li によって同じ反応で得られた結果と矛盾しています。

ヴァンダーワル合成

2011年、ヴァンダーワルグループは、6ステップからなる簡潔で最長の直線シーケンスによるストリキニーネの全合成を報告した。 ^{[42]この合成では、}ジンケアルデヒド反応に続いてアニオン性二環化反応とタンデムブルック転位/共役付加反応が採用されている。

外部リンク

ストリキニーネ全合成 @ SynArchive.com

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