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エナミンは、アルデヒドまたはケトンと第二級アミンの縮合によって得られる不飽和化合物である。[1] [2]エナミンは多目的に使える中間体である。[3] [4]
縮合してエナミンを生成する。[5]
「エナミン」という単語は、アルケンの接尾辞として使われる接尾辞en -と語源のアミンから派生したものです。これは、アルケン（ en -）とアルコール（- ol ）の両方を含む官能基であるエノールと比較することができます。エナミンはエノールの窒素類似体であると考えられています。[6]
窒素置換基の 1 つまたは両方が水素原子である場合、それはイミンの互変異性体です。これは通常イミンに転位しますが、いくつか例外があります (アニリンなど)。エナミン-イミン互変異性は、ケト-エノール互変異性に類似していると考えられます。どちらの場合も、水素原子はヘテロ原子 (酸素または窒素) と 2 番目の炭素原子の間で位置を切り替えます。
エナミンは優れた求核剤であると同時に優れた塩基でもあります。炭素系求核剤としてのエナミンの挙動は、以下の共鳴構造を参照して説明されます。
形成
エナミンは不安定なため化学的に有用な部分であり、市販の出発試薬から簡単に生成できます。エナミンを生成するための一般的な経路は、α水素を含むケトン[7]またはアルデヒド[8]種と第二級アミンとの酸触媒求核反応です。反応するアミンのpK aHが十分に高い場合（たとえば、pK aHが11.26のピロリジン）、酸触媒は必ずしも必要ではありません。しかし、反応するアミンのpK aHが低い場合は、付加段階と脱水段階の両方で酸触媒が必要になります[9]（一般的な脱水剤にはMgSO 4とNa 2 SO 4があります）。[10]より熱力学的に安定したイミン種が優先的に形成されるため、第一級アミンは通常エナミン合成には使用されません。[11]メチルケトンの自己縮合は副反応であるが、反応混合物にTiCl4 [12]を添加することで回避できる（水分捕捉剤として作用する）。[13] [14]アルデヒドが第二級アミンと反応してカルビノールアミン中間体を経てエナミンを形成する例を以下に示す。
反応
アルキル化
エナミンはエノールよりも求核性が高いが、選択的に反応するためアルキル化反応に有用である。エナミン求核剤はハロアルカンを攻撃してアルキル化イミニウム塩中間体を形成し、これが加水分解されてケトン（エナミン合成の出発物質）が再生される。この反応はギルバート・ストークが開拓し、発明者の名前（ストークエナミンアルキル化）で呼ばれることもある。同様に、この反応はアシル化の効果的な手段としても使用できる。この反応では、ベンジル、アリルハロゲン化物を含むさまざまなアルキル化剤およびアシル化剤を使用することができる。[15]
アシル化
エナミンアルキル化によく似た反応で、エナミンはアシル化されて最終的なジカルボニル生成物を形成することができる。エナミン出発物質はアシルハロゲン化物に求核付加してイミニウム塩中間体を形成し、これは酸の存在下で加水分解することができる。[ 16 ]
メタロエナミン
LiNR 2などの強塩基はイミンを脱プロトン化し、メタロエナミンを形成するのに使用できます。メタロエナミンは求核性（エノラートよりも求核性が高い）のため、合成に有用であることが証明されています。そのため、弱い求電子剤とよりよく反応します（たとえば、エポキシドを開くために使用できます。[17] ）。最も顕著なのは、これらの反応により、キラルな中間体メタロエナミンへの変換を通じてケトンの不斉アルキル化が可能になったことです。[18]
ハロゲン化
β-ハロイモニウム化合物は、ジエチルエーテル溶媒中でのエナミンとハロゲン化物のハロゲン化反応によって合成できる。加水分解によりα-ハロケトンが形成される。[19]塩素化、臭素化、さらにはヨウ素化も可能であることが示されている。一般的な反応を以下に示す。
酸化カップリング
エナミンは、硝酸セリウムアンモニウムで処理することで、エノールシランと効率的にクロスカップリングすることができます。これらの反応は、1975年に奈良坂グループによって報告され、安定したエナミンへの経路と、1,4-ジケトン（モルホリンアミン試薬から誘導）の一例を提供しました。[20]その後、これらの結果は、奈良坂基質を使用して1,4-ジカルボニルをエナンチオ選択的に良好な収率で生成する有機触媒の開発でマクミラングループによって利用されました。 [21]アミンの存在下でのアルデヒドの酸化二量化は、エナミンの形成に続いて最終的なピロールの形成を経て進行します。[22]この対称ピロール合成法は、ピロール含有天然物の合成のための貴重な新しい経路として、2010年にジアグループによって開発されました。[23]
アニレーション
エナミン化学は、ロビンソン環化反応のワンポットエナンチオ選択的バージョンを製造する目的で実施されている。1935年にロバート・ロビンソンが発表したロビンソン環化反応は、ケトンとメチルビニルケトン（一般にMVKと略される）を組み合わせてシクロヘキセノン縮合環系を形成する塩基触媒反応である。この反応はプロリンによって触媒され、良好な立体選択性を可能にするキラルエナミン中間体を経て進行する。[24]これは、特に天然物合成の分野で重要であり、例えば、より複雑な生物学的に活性な分子の重要な構成要素であるヴィーランド・ミーシャーケトンの合成に重要である。 [25] [26]
反応性
エナミンは、エノラートよりも反応性のために酸/塩基活性化を必要としない求核剤として作用する。また、副反応が少なく、選択性が高いことも示されている。異なるエナミンの種類間で反応性に勾配があり、ケトンエナミンの方がアルデヒドよりも反応性が高い。[27]環状ケトンエナミンは、窒素で最大平面配座のため5員環が最も反応性が高く、5>8>6>7の傾向に従う反応性傾向に従う（7員環は最も反応性が低い）。この傾向は、窒素孤立電子対軌道のp特性の量に起因すると考えられており、p特性が高いほど、p軌道によりアルケンπ軌道への供与が可能になるため、求核性が高くなります。同様に、N孤立電子対がアミン部位の立体電子相互作用に関与する場合、孤立電子対は平面から飛び出し（ピラミッド状になり）、隣接するπCC結合への電子供与が損なわれる。[28] [29]
エナミンの反応性を調整する方法は、温度、溶媒、他の試薬の量、求電子剤の種類を変えることなど、窒素中心の立体的/電子的構造を変えること以外にも数多くあります。これらのパラメータを調整することで、E/Zエナミンの優先的な形成が可能になり、ケトン出発物質からより多く/より少なく置換されたエナミンの形成にも影響します。[30]
参照
- Enders SAMP/RAMPヒドラゾンアルキル化反応
- ハヨス-パリッシュ-エーダー-ザウアー-ヴィーヒャートの反応
- マイケル・アディション
- ネニツェスクインドール合成
- 有機触媒
- ロビンソンの廃止
- ソープ反応
- フルオキシメステロン
参考文献
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