カスケード反応

カスケード反応はドミノ反応またはタンデム反応とも呼ばれ、少なくとも 2 つの連続した反応から構成される化学プロセスであり、後続の各反応は、前のステップで形成された化学官能基によってのみ発生します。^[1]カスケード反応では、シーケンスを構成する各反応が自発的に発生するため、中間体の単離は必要ありません。この用語の最も厳密な定義では、反応条件はカスケードの連続するステップ間で変化せず、最初のステップ後に新しい試薬が追加されません。^{[1] [2]}対照的に、ワンポット手順では、同様に、中間体を単離することなく少なくとも 2 つの反応を連続して実行できますが、最初の反応後に新しい試薬を追加したり条件を変更したりすることはできません。したがって、任意のカスケード反応はワンポット手順でもありますが、その逆は当てはまりません。^{[1]カスケード反応は分子内変換のみで構成されることが多いが、分子間でも起こる可能性があり、その場合には}多成分反応のカテゴリーに分類される。^[3]

カスケードシーケンスの主な利点には、高い原子経済性と、複数の化学プロセスによって生成される廃棄物の削減、およびそれらの実行に必要な時間と労力の削減が含まれます。^{[1] [3] [4]}カスケード反応の効率と有用性は、全体的なシーケンスで形成される結合の数、プロセスによる構造の複雑さの増加の程度、およびより広範なクラスの基質への適用可能性の観点から測定できます。^{[2] [5]}

カスケード反応の最も古い例は、1917年にロビンソンが報告したトロピノンの合成であると言える。^[6]それ以来、全合成の分野でカスケード反応の使用が急増した。同様に、カスケード主導の有機合成法の開発も飛躍的に成長した。カスケードシーケンスへの関心の高まりは、過去数十年間に発表された多数の関連レビュー記事に反映されている。^{[1] [2] [3] [4] [5] [7] [8] [9] [10]}注目が高まっている分野は、キラル有機触媒またはキラル遷移金属錯体を用いたカスケードプロセスの不斉触媒の開発である。^{[3] [7] [10] [11]}

カスケード反応の分類は、変換における多くのステップの多様な性質のために難しい場合があります。KC Nicolaou は、関与するステップのメカニズムに基づいて、カスケードを求核性/求電子性、ラジカル、ペリ環式、または遷移金属触媒として分類しています。カスケードに 2 つ以上のクラスの反応が含まれる場合、区別はかなり恣意的になり、プロセスは「主要なテーマ」と見なすことができるものに従って分類されます。^[4]カスケード反応の驚くべき合成上の有用性を強調するために、以下の例の大部分は複雑な分子の全合成から取られています。

求核性/求電子性カスケードは、重要なステップが求核性または求電子性攻撃を構成するカスケードシーケンスとして定義されます。^[4]

このようなカスケードの一例は、ラオらが報告した広域スペクトル抗生物質（–）-クロラムフェニコールの短いエナンチオ選択的合成に見られる（図1）。^{[3] [12]}ここでは、キラルエポキシアルコール1をまずNaH存在下でジクロロアセトニトリルで処理した。得られた中間体2は、次にBF ₃ ·Et ₂ O媒介カスケード反応を受けた。エポキシド環の分子内開裂により中間体3が得られ、過剰のBF ₃ ·Et _{2 Oによって促進された}in situ加水分解の後、（–）-クロラムフェニコール（4）が全体の収率71％で得られた。^{[3] [12]}

求核カスケード法は、天然物ペンタレネンの全合成にも用いられた（図2）。^{[4] [13]}この手順では、スクエア酸エステル5を（5-メチルシクロペント-1-エン-1-イル）リチウムおよびプロピニルリチウムで処理した。2回の求核攻撃は主にトランス付加で起こり、中間体6が得られ、これは自発的にシクロブテン環の4π共回転電子環化を起こした。得られた共役種7はコンフォーマー8と平衡化し、これはより容易に8π共回転電子環化を起こして高度に歪んだ中間体9となった。9の歪誘導性プロトン化を解放する潜在能力により、種10が選択的に得られた。カスケードは分子内アルドール縮合によって完了し、生成物11が76%の全収率で得られた。さらに反応を進めると目的の(±)-ペンタレネン（12）が得られた。^{[4] [13]}

求核性/求電子性シーケンスのサブカテゴリは、主要な求核攻撃が有機触媒によって駆動される有機触媒カスケードによって構成されます。

2004年にソレンセンらが報告した天然物ハルジフィロンの全合成には、有機触媒カスケードが使用された（図3）。^{[4] [14]}ここでは、エノン出発物質13を有機触媒14で処理して、共役付加により中間体15を得た。その後、系の三重結合へのエノラートの分子内マイケル付加による環化により種16が得られ、これはプロトン移動および互変異性化後に中間体17を与えた。カスケードは、有機触媒の除去および得られたシス-ジエノン18の自発的な6π-電子環閉環によって完了し、全体の収率は70％であった（+）-ハルジフィロン（19）となった。^{[4] [14]}

2006年にRaabeらは、優れた三重有機触媒カスケード反応を報告した。直鎖アルデヒド（20）、ニトロアルケン（21）、α、β-不飽和アルデヒド（22）を有機触媒で縮合させて、中程度から優れたジアステレオ選択性と完全なエナンチオ制御性で、四置換シクロヘキサンカルボアルデヒド（24 ）を得ることができた（図4）。この変換は、入手しやすいプロリン誘導有機触媒23によって媒介される。^[15]

この変換は、マイケル付加/マイケル付加/アルドール縮合のシーケンスで進行すると提案されている（図5）。^[15]最初のステップでは、アルデヒド20のニトロアルケン21へのマイケル付加がエナミン触媒によって起こり、ニトロアルカン25が生成される。次に、 α、β-不飽和アルデヒド22と有機触媒との縮合により、 25の共役付加が促進され、中間体エナミン26が得られ、これは分子内アルドール縮合を起こしてイミニウム種27になりやすい。有機触媒23は、生成物24とともに加水分解によって再生され、三重カスケードサイクルが閉じられる。^[15]

ラジカルカスケードとは、ラジカル反応が鍵となる段階である。フリーラジカル種の高い反応性により、ラジカルベースの合成手法はカスケード反応に非常に適している。^[4]

ラジカルカスケードの合成的有用性を示す最も広く認識されている例の1つは、1985年の(±)-ヒルステンの全合成で使用された環化シーケンスである（図6）。^{[4] [16]}ここでは、アルキルヨウ化物28が一次ラジカル中間体29に変換され、5-エキソ-トリグ環化を受けて反応性種30が得られた。その後の5-エキソ-ディグラジカル環化により中間体31が得られ、これをクエンチすると目的の(±)-ヒルステン（32）が80%の全収率で得られた。^{[4] [16]}

カスケードラジカルプロセスは、(–)-モルヒネの全合成の1つにも使用されました（図7）。^{[4] [17] [18]}臭化アリール33は、トリ-n-ブチルスズヒドリドで処理することにより、対応するラジカル種34に変換されました。次に、5- exo -trig環化が起こり、エーテル結合の立体化学により立体選択的に中間体35が得られました。カスケードの次のステップでは、35の幾何学的制約により、速度論的に好ましい5- exo -trig環化経路が禁止され、代わりに幾何学的に許容される6- endo -trig環化により、二次ベンジルラジカル種36が得られました。その後、フェニルスルフィニルラジカルを除去すると、生成物37が全体の収率30%で得られ、これはさらに(–)-モルヒネ（ 38 ）に加工されました。^{[4] [17] [18]}

カスケード変換においておそらく最も広く見られる種類のプロセスであるペリ環式反応には、環化付加、電子環式反応、シグマトロピー転位が含まれます。^[4]前述の求核性/求電子性およびラジカルカスケードの例のいくつかはペリ環式プロセスを含んでいますが、このセクションでは、ペリ環式反応のみで構成されるカスケードシーケンス、またはそのような反応がおそらく重要なステップを構成するカスケードシーケンスのみを取り上げます。

ペリ環式カスケードの代表的な例は、ニコラウらが1982年に報告したエンジアンドリック酸カスケードである（図8）。^{[4] [19]}ここでは、高度に不飽和なシステム39が最初に水素化されて共役テトラエン種40となり、加熱すると8π共回転電子環閉環が起こり、環状中間体41が得られた。2回目の自発的な電子環化、今回は6π逆回転環閉環により、41は二環式種42に変換され、その形状と立体化学はその後の分子内ディールス・アルダー反応に有利であった。こうして、エンジアンドリック酸Bのメチルエステル（43）が全体の収率23％で得られた。^{[4] [19]}

分子内ヘテロ環付加反応を伴う環状環化シーケンスは、天然アルカロイド (–)-ビンドロシンの全合成に使用された (図 9)。^{[4] [20]高温および減圧下に置かれたトリイソプロピルベンゼン中の 1,3,4-オキサジアゾール}44の溶液から、標的への迅速なアクセスが達成された。最初に逆電子要求型ヘテロディールス・アルダー反応が起こり、中間体45が得られた。熱力学的に有利な窒素の損失により、1,3-双極子含有種46 が生成された。次に、1,3-双極子とインドール系の自発的な分子内 [3+2] 環付加により、エンド生成物 47 が全体の収率 78% で形成された。さらに精製すると、目的の天然物48が得られた。^{[4] [20]}

2005年にHarrowvenグループによって報告された(–)-コロンビアシンAの全合成には、電子環カスケードが含まれていた（図10）。^{[4] [21]}マイクロ波照射による加熱を受けたスクエアレート誘導体49は、シクロブテン環の電子環開裂を起こし、続いて6π-電子環閉環を起こして二環式中間体51を生成した。その互変異性化により芳香族種52が得られ、これを空気にさらすと全収率80%で生成物53に酸化された。次に、目的の(–)-コロンビアシンA（ 54）は、53から熱促進ディールス・アルダー反応を経てtert-ブチル保護基を切断して得られた。^{[4] [21]}

1981年にホップグループが報告したように、ある種の[2,2]パラシクロファンはペリ環カスケードによっても得られる（図11）。^{[1] [22]この反応では、1,2,4,5-ヘキサテトラエン}55 とジエノフィル56の間のディールス・アルダー反応によって、まず反応性の高い中間体57が形成され、その後、これが二量化して[2,2]パラシクロファン58が生成される。^{[1] [22]}

遷移金属触媒カスケード反応は、有機金属化学の斬新さとパワーとカスケード反応の合成上の有用性と経済性を組み合わせ、有機合成に対するさらに環境的かつ経済的に望ましいアプローチを提供します。^[4]

例えば、ロジウム触媒は、ヒドロホルミル化カスケードにおいて、 59型の非環式モノテルペンを4 H -クロメン生成物に変換するために使用された（図12）。^{[8] [23]まず、} 59の立体障害の少ないオレフィン結合の選択的なロジウム触媒ヒドロホルミル化により不飽和アルデヒド60が得られ、これは同じ条件下でカルボニル-エン反応により中間体61に変換された。2回目のロジウム触媒ヒドロホルミル化で種62が得られ、続いて縮合により40%の全収率で63型の4 H -クロメン生成物が形成された。^{[8] [23]}

ロジウム触媒は、ダウベングループによって報告されたチグリアンの合成において、環化/環化付加カスケードを開始するためにも使用された（図13）。^{[2] [24]ジアゾイミド}64をロジウム(II)酢酸二量体で処理するとカルベノイドが生成され、隣接するカルボニル基との分子内環化後に反応性イリド65が生成された。その後、分子内[3+2]環化付加が自発的に起こり、目的のチグリアン66が得られた。^{[2] [24]}

金触媒による67型の1,6-エンインの正式な分子内[4+2]環化付加は、遷移金属触媒カスケードのもう一つの例である（図14）。 ^{[25] [26]}様々な1,6-エンインがAu(I)錯体68a – bの存在下で温和な条件下で反応し、中程度から優れた収率で三環式生成物69を与えた。 ^{[25] [26]}

この正式な環化付加は、図15に示すカスケードプロセスを経て進行することが提案されている。^{[25] [26]} 1,6-エンイン67と触媒のカチオン形態との錯形成により中間体70が得られ、ここで活性化三重結合がオレフィン官能基により攻撃され、置換シクロプロパン71が得られる。三員環の求電子開環によりカチオン種72が形成され、これがフリーデルクラフツ型反応を経て再芳香族化され、三環式生成物69が得られる。^{[25] [26]}金錯体と不飽和系との相互作用の性質上、このプロセスは求電子カスケードと見なすこともできる。

パラジウム触媒カスケードの一例は、トリフラート基質75から (+)-キセストキノンを製造する際に用いられる不斉ポリエン Heck 環化反応である(図 16)。^{[4] [27]キラルなジホスフィン配位子 (} S )-binapの存在下で、パラジウム (0) 錯体へのアリール–トリフラート結合の酸化付加により、キラルなパラジウム (II) 錯体77が得られる。このステップに続いて、トリフラートアニオンの解離、隣接するオレフィンの会合、およびオレフィンへのナフチル基の 1,2-挿入により中間体79 が得られる。次に、残りのオレフィン基への 2 回目の移動挿入とそれに続くβ脱離により、生成物81 が82% の全収率と中程度のエナンチオ選択性で得られる。この段階でパラジウム(0)触媒も再生され、カスケード反応を再開することができる。^{[4] [27]}

多段階タンデム反応（またはカスケード反応）は、出発物質を複雑な生成物に変換するために連続して起こる一連の化学変換（通常2段階以上）です。^{[28]この種の有機反応は、}天然物の 全合成で遭遇する困難な構造を構築するように設計されています。

スピロケタールイオンフォア 抗生物質ルチエノシン1の全合成（図1）では、中心のスピロケタール骨格が多段階タンデム反応によって構築された（図2）。^[29] フラグメントAとフラグメントBは1段階で結合して重要な中間体Gを形成し、これをさらに精製して最終生成物ルチエノシンを得ることができる。

このタンデム反応では、4 つの化学変換が起こりました。まず、フラグメント A をn-ブチルリチウムで処理すると、炭素アニオンが形成され、これがフラグメント B のアルキルヨウ化物部分を攻撃して中間体 C を生成します (ステップ 1)。次に、中間体 C の塩基媒介脱離反応によって 3, 4-ジヒドロピラン誘導体 D が生成されます (ステップ 2)。中間体 D の 1, 3-ジオール部分の保護基を酸処理で除去すると、ジオール生成物 E が得られます (ステップ 3)。スピロケタール生成物 G は、分子内ケタール形成反応によって生成されました。この多段階タンデム反応により、この複雑なスピロケタール構造の構築が大幅に簡素化され、ルチエノシンの全合成への道が開かれました。

Wikiquote には、カスケード反応に関連する引用があります。

• 周期表のビデオにおける化学の結び目（ノッティンガム大学）