遺伝性球状赤血球症

遺伝性球状赤血球症
その他の名前	ミンコフスキー・ショーファード症候群
遺伝性球状赤血球症患者の末梢血塗抹標本
専門	血液学

遺伝性球状赤血球症（HS）は先天性溶血性疾患であり、構造膜タンパク質表現型をコードする遺伝子変異により、赤血球が通常の両凹円盤形ではなく球形（球状赤血球症）になります。この異常な形状は、血液循環中に細胞が曲がる能力を妨げ、浸透圧ストレス、機械的ストレス、またはその両方で破裂しやすくなります^{[1] 。機能不全のタンパク質を持つ細胞は}脾臓で分解され、赤血球不足につながり、溶血性貧血を引き起こします。

HS は 1871 年に初めて報告され、北欧系の人々における遺伝性溶血の最も一般的な原因であり、出生 5000 人に 1 人の発生率です。HS の臨床的重症度は、軽度 (無症状の保因者)、中等度 (貧血、黄疸、脾腫を伴う)、重度 (溶血性クリーゼ、子宮内胎児水腫) とさまざまです。これは、HS が多数の構造膜タンパク質の遺伝子変異によって引き起こされ、その発現が不完全浸透性を示すためです。^{[出典が必要]}

初期症状には、貧血、黄疸、脾腫、疲労などがある。^[2]急性の場合、特に新生児では、高血中ビリルビン値により、貧血に伴う低酸素症や急性核黄疸を引き起こす恐れがある。ほとんどの症例は出生後すぐに検出できる。HSの検査は、罹患した成人の子供に対して実施できる。時折、子供が4歳または5歳になるまで病気に気付かないこともある。また、病気のキャリアであっても、病気の兆候や症状を示さない場合がある。晩期合併症として、胆嚢内に蓄積した分解された血球の残骸（非抱合型または間接ビリルビン）に起因する色素性胆石の発生が起こることがある。また、ヘモクロマトーシス遺伝子のヘテロ接合性患者は、ヘモクロマトーシス遺伝子が劣性であるにもかかわらず、鉄過剰症を呈することがある。^{[3] [4]}慢性患者では、感染症やその他の病気により赤血球の破壊が増加し、急性症状（溶血性危機）が現れることがあります。血液塗抹標本では、赤血球内にハウエル・ジョリー小体が見られることがあります。症状のあるHS患者の主な治療は全脾臓摘出術であり、これにより溶血プロセスが排除され、ヘモグロビン、網状赤血球、ビリルビンのレベルが正常になります。結果として脾臓のない患者は莢膜細菌感染症にかかりやすく、そのリスクはワクチン接種で軽減できます。腹痛などの他の症状が続く場合は、症状のある胆石症のために胆嚢摘出が必要になる場合があります。^[要出典]

遺伝性球状赤血球症は遺伝性の溶血性疾患で、北欧系の2,000人に1人が罹患しています。^[5]ハリソン内科原理によれば、アメリカ合衆国では少なくとも5,000人に1人が罹患しています。^[6] HSは北欧系と日本人の家族​​に最も多く見られますが（排他的ではありませんが）、症例の約25％は自然発生的な突然変異によるものと推定されています。

遺伝性球状赤血球症は、以下の赤血球膜タンパク質が先天的に影響を受ける赤血球疾患です。

• スペクトリン（アルファとベータ）^[7]
• アンキリン^[7]
• バンド3タンパク質^[8]
• タンパク質-4.2 ^[8]
• 重要性の低いタンパク質^[6]

遺伝性球状赤血球症は、常染色体劣性または常染色体優性の形質である可能性がある。^[9]常染色体劣性遺伝パターンは、臨床症例の約25％を占める。常染色体優性遺伝パターンは、臨床症例の75％以上を占める。陽性患者の多くは臨床的に症状を呈さないため、病因データはより顕著な優性形態に人為的に偏っている可能性がある。これらの優性形態は、世代にわたる脾臓摘出や黒色胆石胆石症をもたらす家族歴を残す傾向がある。最後に、症例の約25％は自然発生的な突然変異によるものと推定される。^[要出典]

遺伝性球状赤血球症は、赤血球タンパク質スペクトリン（αおよびβ）、アンキリン、^[7] バンド3タンパク質、タンパク質4.2、^[8]およびその他の赤血球膜タンパク質をコードする遺伝子のさまざまな分子欠陥によって引き起こされます。^[6]

*Online Mendelian Inheritance in Man ( OMIM )。Alpha-1 はスペクトリンタンパク質のアルファ 1 サブユニットを指します。Beta はスペクトリンタンパク質のベータ サブユニットを指します。

これらの遺伝子変異は骨髄内の赤血球前駆細胞によって作用され、実行されます。骨髄では、赤血球が非病的な状態で正常に生成されます (骨髄外での病的な生成については、骨髄 外造血を参照してください)。

これらのタンパク質は、両凹面の円盤である赤血球の正常な形状を維持するために必要です。最も一般的に欠陥がある統合タンパク質は、スペクトリンです。スペクトリンは、スペクトリンを大アクチン細胞骨格に組み込み、結合する役割を担っています。この細胞骨格の不安定性の機能不全により、細胞の細胞膜の支持が弱まり、弱体化します。^{[引用が必要]}

遺伝性球状赤血球症の二次的欠陥は、膜表面積の不足です。表面積の減少により、肺胞および循環全体で赤血球のガス交換効率が低下します。表面積の減少は、2 つの異なるメカニズムによって生じる可能性があります。

1. スペクトリン、アンキリン（最も一般的）、またはタンパク質 4.2 の欠陥は、細胞膜の構造的完全性の低下、上にある脂質二重層の不安定化、バンド 3を含む微小小胞の放出につながります。バンド 3 はガス交換に重要です（上記参照）。
2. バンド 3 の欠陥により、バンド 3 が欠乏し、細胞膜脂質二重層内での脂質安定化効果が失われます。その結果、バンド 3 を含まない微小小胞が放出されます。

どちらの経路も、血漿膜の完全性が損なわれ、表面積が減少し、循環中の機械的コンプライアンスが低下した球状赤血球の形成を引き起こします。^[要出典]

球状赤血球は細胞膜のコンプライアンスと流動性が低く、これは動脈、細動脈、毛細血管、細静脈、静脈、臓器など、体内の循環全体に影響を与えます。コンプライアンスと流動性の欠如は血液の粘度値の増加（血液の濃縮）につながり、これは直径の大きい血管と小さい血管の両方に影響を与える可能性があります。ただし、コンプライアンスと流動性の欠如に関する最も顕著な問題は、赤血球が細動脈、毛細血管床、細静脈を通過するときに変形できないことに現れます。これらの血管はより小さく、うっ血したり完全に閉塞したりする可能性があります。研究では、この理由から、HS は深部静脈血栓症（DVT）や動脈性心血管疾患に関連していることが実証されています。

脾臓は、通常、血液のフィルターとして機能し、循環内の病原体やその他の損傷した細胞を標的とします。血液中の汚染物質を除去すると、全身の恒常性が促進されます。正常な身体機能における脾臓の役割に関する以下の事実は、HS が個人の全体的な健康に及ぼす影響を理解する上で重要です。

• 病原体の除去にはカプセル化された細菌も含まれ、敗血症のリスクを軽減します（以下の§ 合併症を参照）。
• 損傷した赤血球を除去すると、肝脾循環によるヘムからの鉄負荷が軽減され、敗血症のリスクが軽減されます（下記の合併症を参照）。
• 損傷した赤血球を除去すると、骨髄への健康なシグナルが継続され、そこで赤血球生成によって消耗により失われた赤血球が補充されます。

上記の 3 つの事実に関連して、脾臓は、細胞の年齢や機能状態に関係なく、球状赤血球を誤って濾過します。球状赤血球を破壊対象として選択する際に、脾臓自体は機能不全ではありません。これは、解剖学的構造レベルと分子細胞レベルの両方で脾臓の通常の機能だからです。解剖学的レベルでは、ビルロート索から類洞への通路は「ボトルネック」と見なすことができます。この通路を通過するには、赤血球が柔軟性を持っている必要があります。HS では、赤血球は窓を通過できず、ここで脾臓に常在するマクロファージが、詰まった球状赤血球の細胞膜の一部をサンプリング、つまり「噛み砕く」ことになります。マクロファージは、球状赤血球が正常ではないことを認識し、脾臓で濾過された血液の異常を破壊するように「プログラム」されます。そのため、脾臓常在マクロファージは球状赤血球を貪食し、血管外溶血を引き起こします。^{[10]これにより、}脾腫と貧血の両方が発生します。このプロセスが慢性的に制御されないまま続くと、赤血球産生の不適切な調節により髄外造血が発生します。

HS 患者は、無症状から脾臓破裂、溶血性危機、または子宮内死亡などの極端な状況まで、さまざまな症状を呈します。

• 無症候性HS（軽症）：患者の20～30％。
• 乳児期発症HS（中等度）：患者の60～75％。
• 新生児期または子宮内発症の HS (重症): 患者の 5% 未満。

最も一般的な症状は、黄疸（非抱合型ビリルビンの増加による）、貧血（二次性蒼白を伴う）、脾臓の触知で、時には圧痛（脾臓うっ血および脾腫による）を伴う。HS患者の一部は、ビリルビンカルシウムでできた黒色の色素沈着胆石を偶発的に形成すること（血管外溶血の結果）も特筆に値し、これらの患者の一部は胆石症またはこの疾患の潜在的な複雑な後遺症（胆嚢炎、総胆管結石症など）を発症する。

HS の診断に役立つ可能性のある利用可能な臨床検査は次のとおりです。

• 末梢血塗抹標本
• 補助血液検査：平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）、赤血球分布幅（RDW）、赤血球数（RBC）、網状赤血球、非抱合型ビリルビン、ハプトグロビン、乳酸脱水素酵素（LDH）。
• エオシン-5-マレイミド結合試験
• 浸透圧脆弱性試験^[11]
• 酸性グリセロール溶解試験
• 直接抗グロビン試験（クームス試験）が陰性

遺伝性球状赤血球症の患者における臨床検査の一般的な所見:

• クームス試験：陰性（自己免疫性溶血性貧血を除外）
• 浸透圧脆弱性試験：陽性（球状赤血球は、赤血球内部よりも濃度の低い溶液中では破裂します。これは、球状赤血球膜の塩分と水に対する透過性が高まり、赤血球の濃縮された内部環境に入り込み破裂につながるためです。^[12]浸透圧脆弱性試験は、約25％の症例を見逃す可能性があるため、遺伝性球状赤血球症の診断におけるゴールドスタンダードとはみなされなくなりました）。
• 酸性グリセロール溶解試験：陽性（低張液にグリセロールを加える浸透圧脆弱性試験の新しいバージョン。これにより、従来の生理食塩水バージョンよりも速く溶解（陽性試験）が発生します）。
• 補助血液検査:
  • 平均赤血球容積 (MCV): 正球性 (正常範囲: 80～100 fL)、またはわずかに低い。球状赤血球は、正常な両凹赤血球よりもわずかに小さいです。
  • 平均赤血球ヘモグロビン濃度 (MCHC): 増加 (正常範囲: 31～36% Hb/細胞)。これは細胞内の水分が減少することによって生じます。
  • 赤血球分布幅（RDW）：増加（正常範囲：11～15％）。球状赤血球は赤血球の平均サイズに変化をもたらし、分布を広げます。
  • 赤血球数（RBC）：早期に増加することがあります（正常範囲男性：430～590万/mm ³、正常範囲女性：350～550万/mm ³）。細胞あたりの表面積が減少するため、体は赤血球を大量に生成します。脾臓が球状赤血球を濾過し、この値を変更します。
  • 網状赤血球: 増加 (正常範囲: 上記の赤血球の 0.5～1.5%)。脾臓が球状赤血球を濾過する一方で、体は赤血球 (網状赤血球は若い赤血球) を大量に生産します。これは網状赤血球増多症として知られています。
  • 非抱合型ビリルビン：増加（正常範囲：0.2～1.2 mg/dL）。これは、赤血球を貪食したマクロファージによって肝脾循環に放出されたヘムによって引き起こされます。非抱合型ビリルビンは水（血液）に溶けないため、アルブミンと結合し、肝臓で処理されます。
  • ハプトグロビン（遊離）：減少（正常範囲：41～165 mg/dL）。これは、ヘモグロビンがハプトグロビンに結合し、もはや「遊離」ではなくなることによって発生します。
  • 乳酸脱水素酵素（LDH）：増加（正常範囲：小児では110～295 U/L）。これは血管外溶血によるものです。
• 末梢血塗抹標本：顕微鏡で球状赤血球を直接観察します。
• エオシン-5-マレイミド結合試験: 陽性 (平均蛍光の減少)。この試験では、エオシン-5-マレイミド染料の赤血球膜タンパク質への結合能力の低下が示されます。このプロセスはフローサイトメトリーに依存しています。約 2 時間以内に低コストで結果を生成するゴールド スタンダード試験です。

慢性の場合、鉄剤を服用した患者、ヘテロ接合性ヘモクロマトーシスの患者、または多数の輸血を受けた患者では、鉄過剰症がさらなる健康問題を引き起こす可能性があります。原因不明の心筋障害または明らかな原因のない肝疾患を呈する高齢患者における遺伝性球状赤血球症の診断アプローチの一部として、鉄貯蔵量の測定が考慮されることがあります。

超音波は、胆嚢摘出術の有無にかかわらず機能的治癒を目的とした脾臓摘出術の準備として、脾臓および胆嚢の大きさを評価するためによく使用されます。

研究は継続中ですが、遺伝性球状赤血球症のさまざまな症状を引き起こす無数の突然変異に対する遺伝子レベルの治療法は現在のところありません。^[6]現在の一般的な治療は、骨髄内の赤血球前駆細胞によって生成された機能的な球状赤血球が体内で不適切に破壊されるのを防ぐ介入に重点を置いています。

一般的な治療オプションは次のとおりです。

• 脾臓摘出術（手術）：これは外科医が脾臓全体を手術で摘出する手術であり、血管外溶血を止めると同時に、脾臓が体に自然に提供する免疫機能も除去します。
• 部分的脾臓摘出術（手術）：脾臓全体ではなく、脾臓の一部のみを摘出する。目標は、脾臓の免疫機能を維持しながら、血管外溶血を患者の恒常性と両立するレベルまで下げることである。^[2]結果に関する研究は現在進行中であり、^[2]アメリカ合衆国の小児病院では日常的に行われている。^[13]
• 脾臓アブレーション（介入放射線学）：このオプションは非外科的であり、介入放射線科医（外科医ではなく）が放射線技術を使用して脾臓循環内の血管をコイルまたは焼灼します。循環経路には治療を適用できるさまざまなポイントがあり、脾臓の生存能力をさまざまな程度に保持することで、脾臓の免疫機能の保存を試みるオプションが提供されます。

すべての手術および介入治療では、インフルエンザウイルス、SARS-CoV-2、および肺炎球菌や髄膜炎菌などの莢膜細菌に対するHS患者の免疫化が必要です。脾臓摘出後のHS患者であっても、抗生物質の維持使用は推奨されなくなりました。脾臓は莢膜細菌に対する防御に重要であるため、莢膜細菌による敗血症は脾臓摘出の合併症の可能性があります。^[2]

追加の選択的治療も提供されます:

• 胆嚢の外科的切除。^[6]

実験的治療:

• 骨髄移植（血液腫瘍学介入）：骨髄を、球状赤血球症のない人の骨髄に置き換えること。移植された前駆細胞には、遺伝性球状赤血球症の人に見られる遺伝子変異がないため、球状赤血球は生成されません。その結果、両凹円盤状の赤血球を持つ人になります。この治療は標準治療ではなく、骨髄異形成症候群などの他の疾患の治療中に偶然記録されただけなので提供されていません。

対症療法：

• 葉酸サプリメント。

• 溶血性危機。溶血が加速することにより黄疸がより顕著になります（感染によって誘発される可能性があります）。
• ヘモグロビン濃度の劇的な低下と（網状赤血球数の）代償不全を伴う再生不良性危機。通常は成熟停止が原因であり、巨赤芽球性変化を伴うことが多い。インフルエンザ、特にパルボウイルス B19などの感染によって引き起こされることがある。
• 骨髄の必要量の増加によって引き起こされる葉酸欠乏症。
• 未治療の患者の約半数に色素性胆石がみられます。ビリルビンはヘムの分解産物であるため、赤血球の溶血が増加するとビリルビン値も増加します。高濃度のビリルビンは肝臓によって胆汁中に排泄され、ビリルビン酸カルシウムからなる色素性胆石の形成を引き起こす可能性があります。これらの石には高濃度の炭酸カルシウムとリン酸カルシウムが含まれているため、放射線不透過性があり、X 線で確認できます。
• 高血糖とそれに伴う低ヘモグロビン A1C レベル。
  • ヘモグロビン A1C (グリコヘモグロビン) は、長期間にわたる平均血糖値を測定する検査で、糖尿病患者の血糖コントロールを評価するためによく使用されます。ヘモグロビン A1C 値が異常に低いのは、赤血球の寿命が短くなり、ヘモグロビンの非酵素的グリコシル化に費やす時間が短くなるためです。したがって、全体的な血糖値が高くても、A1C は予想よりも低くなります。
• 鉄過剰。
• 足の潰瘍。
• 深部静脈血栓症（DVT）。
• 心臓血管疾患。

現在進行中の研究テーマ:

• 実験用マウスの遺伝性球状赤血球症を治療するための実験的遺伝子治療は存在するが、ヒトの遺伝子治療に伴うあらゆるリスクのため、この治療はまだヒトに対しては試みられていない。^[要出典]
• 骨髄移植。
• 遺伝性球状赤血球症に関連する、矛盾した持久力に基づく運動能力。
• 北欧系および日本人系の球状赤血球適応の進化。
• 遺伝性球状赤血球症患者におけるウイルス感染に対する防御能力の向上。

• 球状赤血球症
• 貧血
• 血液学

• WebMDからの短い記事
• Medline の球状赤血球の写真