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Erythropoiesis (from Greek ἐρυθρός, erythros, meaning red, and ποίησις, poiēsis, meaning creation, production, making) is the process which produces red blood cells (erythrocytes), which is the development from erythropoietic stem cell to mature red blood cell.[1]
It is stimulated by decreased O2 in circulation, which is detected by the kidneys, which then secrete the hormone erythropoietin.[2] This hormone stimulates proliferation and differentiation of red cell precursors, which activates increased erythropoiesis in the hemopoietic tissues, ultimately producing red blood cells (erythrocytes).[2] In postnatalbirds and mammals (including humans), this usually occurs within the red bone marrow.[2] In the early fetus, erythropoiesis takes place in the mesodermal cells of the yolk sac. By the third or fourth month, erythropoiesis moves to the liver.[3] After seven months, erythropoiesis occurs in the bone marrow. Increased levels of physical activity can cause an increase in erythropoiesis.[4] However, in humans with certain diseases and in some animals, erythropoiesis also occurs outside the bone marrow, within the spleen or liver. This is termed extramedullary erythropoiesis.
ほぼ全ての骨の骨髄は、人が5歳頃まで赤血球を産生します。脛骨と大腿骨は、約25歳までに重要な造血部位ではなくなります。椎骨、胸骨、骨盤、肋骨、頭蓋骨は生涯を通じて赤血球を産生し続けます。20歳までは、全ての骨（長骨と全ての扁平骨）の赤色骨髄から赤血球が産生されます。20歳以降は、椎骨、胸骨、肋骨、肩甲骨、腸骨などの膜性骨から赤血球が産生されます。20歳以降、長骨の骨幹部は脂肪沈着により黄色骨髄となり、赤血球産生機能を失います。[ 5 ]
高齢および若年成人ドナー由来の骨髄幹細胞株による赤血球産生の比較では、有意な差は認められなかった。[ 6 ]この結果は、正常な機能の生涯を通じて、赤血球幹細胞の増殖能力がほとんど、あるいは全く枯渇しないことを示唆している。[ 6 ]
赤血球の成熟過程において、細胞は一連の分化を経る。以下の発達段階はすべて骨髄内で起こる。
The cell is released from the bone marrow after Stage 8, and so in newly circulating red blood cells there are about 1% reticulocytes. After one to two days, these ultimately become "erythrocytes" or mature red blood cells.
These stages correspond to specific appearances of the cell when stained with Wright's stain and examined by light microscopy, and correspond to other biochemical changes.
In the process of maturation, a basophilic pronormoblast is converted from a cell with a large nucleus and a volume of 900 fL to an enucleated disc with a volume of 95 fL. By the reticulocyte stage, the cell has extruded its nucleus, but is still capable of producing hemoglobin.
Essential for the maturation of red blood cells are Vitamin B12 (cobalamin) and Vitamin B9 (folate). Cobalamin and folate are necessary for DNA synthesis, and deficiencies in either can impede mitosis, thus causing maturation failure in the process of erythropoiesis.[9] This can lead to macrocytosis, where red blood cells are larger in size than average, or have an MCV greater than 100 fL.[9] This also manifests clinically as reticulocytopenia, an abnormally low amount of reticulocytes.
As they mature, a number of erythrocyte characteristics change:
すべての血液細胞の産生は、多能性造血幹細胞である造血芽細胞から始まります。造血芽細胞は、成体細胞の中で最も高い自己複製能力を持っています。造血芽細胞は骨髄に存在し、必要に応じて循環血液中に動員されます。一部の造血芽細胞は、赤血球、肥満細胞、巨核球、骨髄芽球を産生する共通骨髄前駆細胞に分化します。共通骨髄前駆細胞が完全に成熟した赤血球になる過程には、いくつかの段階があります。まず、骨髄にのみ存在する正赤芽球（別名赤芽球）になります。次に、成熟するにつれて核を失い、未成熟な赤血球と考えられる網状赤血球になります。これらの一部は末梢循環に放出されます。最後に、網状赤血球は成熟するにつれて残りの細胞小器官を失い、完全に成熟した赤血球である赤血球へと変化します。赤血球の平均寿命は約120日です。この成熟過程で核が排出されるため、成熟した赤血球には核がありません。末梢血サンプル中に有核赤血球が存在する場合、未発達の細胞が放出されたことを示している可能性があります。これは、サラセミア、重度の貧血、血液悪性腫瘍などの病態で発生する可能性があります。
エリスロポエチンが関与するフィードバックループは、赤血球生成のプロセスを調節するのに役立ち、非疾患状態では、赤血球の産生と破壊が等しく、赤血球数は組織の酸素レベルを適切に保つのに十分でありながら、血栓症や脳卒中を引き起こすほど多くならないようにしています。エリスロポエチンは、酸素レベルの低下に応じて腎臓と肝臓で産生されます。さらに、エリスロポエチンは循環する赤血球に結合します。循環する赤血球数が少ないと、結合していないエリスロポエチンのレベルが相対的に高くなり、骨髄での産生が刺激されます。
最近の研究では、ペプチドホルモンであるヘプシジンがヘモグロビン産生の調節に関与し、赤血球生成に影響を与える可能性があることも示されています。ヘプシジンは肝臓で産生されます。ヘプシジンは、消化管での鉄の吸収と細網内皮組織からの鉄の放出を制御します。鉄は、赤血球中のヘモグロビンのヘム基に組み込まれるために、骨髄のマクロファージから放出される必要があります。細胞が形成中に従うコロニー形成単位があります。これらの細胞は、顆粒球単球コロニー形成単位を含む、決定細胞と呼ばれます。
ヘプシジンの分泌は、エリスロポエチンに反応して赤芽球によって産生され、2014年に同定された別のホルモンであるエリスロフェロンによって阻害される。 [ 11 ] [ 12 ] これは、エリスロポエチンによって駆動される赤血球生成と、ヘモグロビン合成に必要な鉄の動員を結びつけているように思われる。
マウス細胞におけるエリスロポエチン受容体またはJAK2の機能喪失は造血不全を引き起こし、胚における赤血球の産生と成長が阻害される。全身的なフィードバック阻害がない場合、例えばサイトカインシグナル伝達タンパク質の抑制因子の減少または欠如により、マウスモデルで示されているように巨大症が生じる可能性がある。[ 13 ] [ 14 ]
定常状態の赤血球生成に加えて、急性貧血はおそらく新しい赤血球の急速な生成をもたらす別の反応を刺激する。これはラットで研究されており、BMP4依存性ストレス赤血球生成経路の活性化を介して肝臓で起こる。[ 15 ]
形成ヘム合成は赤血球形成中にグロビン合成と協調して行われるため、成熟赤血球では起こりません。赤血球形成とは、造血幹細胞から成熟赤血球が発達することです。赤血球形成経路で形態学的に認識できる最初の細胞は前赤芽球です。好塩基性赤芽球では、核がやや小さくなり、粗い外観を示し、リボソームの存在により細胞質はより好塩基性になります。細胞がヘモグロビンを産生し始めると、細胞質は塩基性染色とエオシン染色の両方を引き付け、多染性赤芽球と呼ばれます。成熟が進むと、正染性赤芽球は核を押し出し、細胞は網状赤血球として循環に入ります。網状赤血球はポリリボソームを失うにつれて、成熟した赤血球へと変化する。