リン脂質スクランブラーゼ

リン脂質スクランブラーゼ1
リン脂質スクランブラーゼ1
識別子
シンボル	PLSCR1
NCBI遺伝子	5359
HGNC	9092
オミム	604170
参照シーケンス	NM_021105
ユニプロット	O15162
その他のデータ
軌跡	第3章 23節
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

スクランブレース
スクランブレース
識別子
シンボル	スクランブレース
パム	PF03803
ファム一族	CL0395
インタープロ	IPR005552
メンブラノーム	231
パム
利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

リン脂質スクランブラーゼ2

識別子

シンボル

57047

16494

607610

NM_020359

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第3章第 24節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

リン脂質スクランブラーゼ3

識別子

シンボル

57048

16495

607611

NM_020360.1

翻訳:

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第17章 13.1節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

リン脂質スクランブラーゼ4

識別子

シンボル

57088

16497

607612

NM_020353

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第3章第 24節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

リン脂質スクランブラーゼファミリー、メンバー5

識別子

シンボル

389158

19952

翻訳元

A0PG75

その他のデータ

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第3章第 24節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

スクランブラーゼは、細胞膜の脂質二重層の2つの単層の間でリン脂質を転座させる役割を担うタンパク質である。^[1]^[2]^[3]ヒトでは、リン脂質スクランブラーゼ（PLSCR）は、hPLSCR1～hPLSCR5と名付けられた5つの相同タンパク質のファミリーを構成している。スクランブラーゼは、フリッパーゼとして知られる膜貫通脂質トランスポーターの一般ファミリーのメンバーである。スクランブラーゼは、フリッパーゼやフロッパーゼとは異なる。スクランブラーゼ、フリッパーゼ、フロッパーゼは、リン脂質輸送酵素の3つの異なるタイプの酵素群である。^[4]細胞の内部に面した内葉には、負に帯電したアミノリン脂質とホスファチジルエタノールアミンが含まれる。外部環境に面した外葉には、ホスファチジルコリンとスフィンゴミエリンが含まれる。スクランブラーゼは細胞膜に存在する酵素で、負に帯電したリン脂質を内葉から外葉へ、またその逆に輸送（スクランブル）することができます。

表現

hPLSCR1、-3、-4は、いくつかの例外を除いてさまざまな組織で発現しているのに対し、hPLSCR2の発現は精巣のみに限定されています。hPLSCR4は末梢血リンパ球では発現していませんが、hPLSCR1と-3は脳では検出されませんでした。^[5]しかし、この差次的遺伝子発現の機能的意義はまだ解明されていません。hPLSCR5の遺伝子とmRNAはその存在の証拠を提供していますが、タンパク質はまだ文献に記載されていません。

構造

スクランブラーゼタンパク質には、中央のαヘリックスを取り囲む12本のβバレルを持つ保存領域が含まれています。^[6]この構造はタビータンパク質との類似性を示しています。

酵素活性化

スクランブラーゼの酵素活性は、細胞内のカルシウム濃度に依存します。細胞内のカルシウム濃度は、通常の状態では非常に低いため、スクランブラーゼは休止状態では活性が低くなります。リン脂質の再分配は、細胞質カルシウムの増加によって引き起こされ、スクランブラーゼに依存しているようで、脂質二重層の両方のリーフレットの間で負に帯電したリン脂質の対称的な分布をもたらします。すべてのスクランブラーゼには、 EF ハンドのような Ca ²⁺結合ドメインが含まれており、これがおそらく酵素のカルシウム活性化に関与しています。スクランブラーゼの活性にはエネルギーが必要ないため、プロセスにはアデノシン三リン酸の寄与はありません。

スクランブラーゼはプロリンを多く含むタンパク質で、修飾を受けやすいシステイニルスルフィドリル基を多く持っています。これらのスルフィドリル基の酸化、ニトロシル化、およびブロックにより、スクランブラーゼ活性が高まります。鎌状赤血球症の患者では、赤血球表面にホスファチジルセリンの露出が異常に増加した赤血球が見られます。これらの患者の赤血球は酸化ストレスが高まっているため、スクランブラーゼ活性の増加が病気の病因に関与している可能性があります。さらに、活性酸素種と細胞内 Ca ²⁺フラックスの両方が、アポトーシスプログラムの開始時にミトコンドリアに影響を及ぼすことはよく知られています。アポトーシス中のミトコンドリアでの PLSCR3 のスルフィドリル修飾は、内因性のアポトーシス経路を開始する重要な調節因子である可能性があります。

核局在配列

リン脂質スクランブラーゼ 1 ( PLSCR1 ) は、非古典的なNLS (257)GKISKHWTGI(266)を介して核内に入る脂質結合タンパク質です。インポーチンと複合体を形成したスクランブラーゼ PLSCR1 の核局在配列の構造は、2.20 Åの解像度を持つ X 線回折を使用して決定されました。^[7] インポーチンは、ヒトを含むほとんどの哺乳類に見られます。インポート配列には、連続した正に帯電した残基がなく、疎水性残基が豊富に含まれています。したがって、スクランブラーゼは、負に帯電したリン脂質を細胞内から細胞外に輸送することができます。インポーチン構造は、タンパク質を膜に統合する多数のアルファヘリックスで構成されています。インポーチンの役割は、スクランブラーゼなどのタンパク質を核内に移動させることです。

生物学的役割

ミトコンドリア膜の維持

最近の知見では、PLSCR3はミトコンドリアにおけるカルジオリピンの生合成の調節に関与しており、培養細胞におけるその過剰発現はカルジオリピン合成酵素の活性増加をもたらしたと示唆されている^[8]^[9]。カルジオリピンはミトコンドリア内膜の内腔側で合成されるため、この新しく合成されたカルジオリピンプールの大部分は、ミトコンドリア内膜から外膜へ転座されなければならない。PLSCR3は、ミトコンドリアの構造、質量、膜電位の維持に不可欠な、内膜から外膜への転座に関与していると提案されている。

脂質代謝

最近の調査結果によると、PLSCR3 と、程度は低いが PLSCR1 は、マウスの脂肪蓄積の正常な調節に極めて重要であることが示唆されている。血液細胞に加えて、PLSCR3 は脂肪代謝に積極的に関与する脂肪細胞と筋肉細胞で有意に高いレベルで発現している。PLSCR3 ノックアウトマウスは、コントロールマウスと比較して、異常な腹部脂肪蓄積、耐糖能障害、インスリン抵抗性、および脂質異常症を示した。PLSCR3 ノックアウトマウスから培養された脂肪細胞は、中性脂肪で充血していた。これらのマウスの血漿では、非高密度リポタンパク質、コレステロール、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸、およびレプチンのレベルの上昇が見られ、アディポネクチン含有量は低かった。脂肪が充血した肥大した脂肪細胞の形成を伴う腹部脂肪蓄積は、 2型糖尿病発症の重要な危険因子として浮上しており、^[10]メタボリックシンドロームと呼ばれるより広範な基礎代謝障害の兆候であることが多い。PLSCR遺伝子が変異し、PLSCRタンパク質の発現や機能に欠陥が生じた場合に、ヒトで同様の疾患を発症するリスクを理解するためには、PLSCRによる脂質代謝の制御に関するさらなる研究が必要である。

血栓症

活性化（血小板）または損傷（赤血球、血小板、内皮、およびその他の細胞）により、特定の細胞はリン脂質ホスファチジルセリンを表面に露出させ、凝固カスケードを誘導する触媒として働きます。ホスファチジルセリンの表面露出は、スクランブラーゼの活性化によってもたらされると考えられています。テナーゼやプロトロンビナーゼなど、血液凝固カスケードのいくつかの酵素複合体は、ホスファチジルセリンの細胞表面露出によって活性化されます。しかし、最も研究されているスクランブラーゼファミリーのメンバーである PLSCR1 は、in vitro でプロテオリポソームに再構成されたときにリン脂質の転座に欠陥があることが示されました。最近の研究では、PLSCR1 はホスファチジルセリンの外在化に十分でも必要でもないことが示されていますが、血液凝固における PLSCR1 の関与は依然として不明であり、外在化経路に追加の膜成分があるという疑問が生じます。現在までに、PLSCR の他の特定されたメンバーが血液凝固に関与しているという報告はありません。

アポトーシス

アポトーシスによる細胞死は、外因性または内因性の経路から発生するタンパク質分解カスパーゼカスケードを特徴とする。外因性経路は膜結合型細胞死受容体によって開始され、カスパーゼ 8の活性化につながる。一方、内因性経路は DNA 損傷薬や紫外線によって誘発され、ミトコンドリアの脱分極とそれに続くカスパーゼ 9の活性化につながる。PLSCR は、カスパーゼ 8 の活性化を介して互いにリンクしている内因性および外因性のアポトーシス応答の両方で重要な役割を果たすと考えられている。活性化されたカスパーゼ 8 は、細胞質タンパク質Bidのアミノ末端部分を切断してt-Bid を生成し、アポトーシス中にミトコンドリアに転座する。 hPLSCR1 とそのミトコンドリア対応物 hPLSCR3 は、PKCδ 誘導アポトーシス中にPKCδによってリン酸化されます。hPLSCR1 リン酸化の結果と細胞アポトーシス応答中のその作用機序は不明ですが、リン酸化 hPLSCR3 は、カスパーゼ 8 媒介アポトーシスに必須の要件である t-Bid のミトコンドリア標的化を促進すると考えられています。活性 t-Bid フラグメントは、カルジオリピンとの正の相互作用を通じてミトコンドリアに局在することが示されています。この活性化 t-Bid は、BaxおよびBakタンパク質の活性化を誘導してシトクロム cチャネルを形成し、アポトーシス中にシトクロム c の放出を促進します。

外因性および内因性のアポトーシス経路の両方における初期の形態学的イベントは、リン脂質ホスファチジルセリンの表面露出であり、その約 96% は通常、細胞膜の細胞質リーフレットに存在します。ホスファチジルセリンは、スクランブラーゼの活性化によって外質リーフレットに移行し、凝固促進特性をもたらし、アポトーシス細胞を貪食して除去するマクロファージに貪食シグナルを提供します。スクランブリング活動を助ける他の関連タンパク質の関与も排除できません。

参考文献

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外部リンク

米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のリン脂質 + スクランブラーゼ

[pmid17481571-1] サフ SK、グンマディ SN、マノージ N、アラディヤム GK (2007 年 6 月)。「リン脂質スクランブラス：概要」。アーチ。生化学。バイオフィズ。462 (1): 103-14。土井：10.1016/j.abb.2007.04.002。PMID 17481571。

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