血栓性細小血管症

血栓性細小血管症
古い病変に見られる特徴的なタマネギの皮層構造を伴う血栓性微小血管症の顕微鏡写真。PAS染色。
専門	リウマチ学

血栓性細小血管症（TMA）は、内皮損傷により毛細血管や細動脈に血栓が生じる病態です。^[1]血小板減少症、貧血、紫斑病、腎不全 を伴ってみられることがあります。

典型的なTMAは、溶血性尿毒症症候群と血栓性血小板減少性紫斑病です。TMAを伴うその他の病態には、非典型溶血性尿毒症症候群、播種性血管内凝固症候群、強皮症性腎クリーゼ、悪性高血圧、 抗リン脂質抗体症候群、カルシニューリン阻害薬毒性などの薬物毒性などがあります。^[1]

TMAの臨床症状は、その種類によって異なりますが、典型的には発熱、細小血管性溶血性貧血（血液塗抹標本の破砕赤血球を参照）、腎不全、血小板減少症、神経症状などです。一般的に、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（STx-HUS）および非典型HUSでは腎合併症が特に多く、TTPでは神経合併症がより多くみられます。軽症のTTP患者は、発作や視力喪失などの症状を繰り返すことがあります。^[2] TMAのより危険な症例では、治療せずに病状が進行すると、硝子体血栓が脳、腎臓、心臓、肝臓、その他の主要臓器に広がり影響を及ぼすため、多臓器不全または多臓器損傷に至る可能性もあります。^[3]

具体的な原因は、現れる TMA の種類によって異なりますが、TMA に至る 2 つの主な経路は、ウイルス、細菌の志賀毒素またはエンドトキシン、抗体、薬物などの血管損傷の外部誘因と、凝固カスケードに必要な組織因子のレベルの低下を含む先天的な素因です。これらの経路のいずれも、内皮血栓抵抗性の低下、損傷した内皮への白血球接着、補体消費、血管せん断応力の増大、および vWF の異常な断片化をもたらします。この進行における中心的かつ主要なイベントは、内皮細胞の損傷であり、これによりプロスタグランジンとプロスタサイクリンの産生が減少し、最終的に生理的な血栓抵抗性が失われるか、血管内での血栓形成率が高くなります。損傷した内皮壁への白血球接着とフォン ヴィレブランド因子(vWF) の異常な放出も、血栓形成の増加に寄与します。^[4]最近では、研究者らはTTPとHUSの両方を、標的癌治療、免疫毒素、抗VEGF療法などの標的薬剤に起因するものとしている。^[2]

細菌毒素は、HUS または溶血性尿毒症症候群として知られる血栓性細小血管症の 1 つのカテゴリの主な原因です。HUS は、通常下痢を呈する志賀毒素関連 HUS (STx-HUS) と非定型 HUSの 2 つの主なカテゴリに分けられます。志賀毒素は、eEF-1 依存性アミノアシル tRNA のリボソームの 60S サブユニットへの結合を阻害し、タンパク質合成を阻害します。タンパク質の不足による細胞毒性により、糸球体内皮細胞が損傷され、内皮壁に空隙ができ、内皮層の基底膜が剥離して凝固カスケードが活性化します。非定型 HUS は、感染症または下痢性疾患によって引き起こされることもあれば、遺伝的に伝達されることもあります。この TMA カテゴリには、病因が明らかでないすべての形態が含まれます。非典型HUS患者では、補体カスケードの3つのタンパク質の変異が確認されています。^[3]いくつかの化学療法薬も、細胞のプロスタサイクリン産生能力を低下させることで上皮層に損傷を与え、最終的に化学療法関連HUS（C-HUS）を引き起こすことが示されています。^{[引用が必要]}

TMA の 2 番目のカテゴリは TTP血栓性血小板減少性紫斑病で、先天性、特発性、非特発性の 3 つのカテゴリに分類できます。^[5]先天性および特発性の TTP は、通常、ADAMTS13 の欠損と関連しています。ADAMTS13 は、微小血管系での不適切な血小板凝集と血栓症を防ぐために、超大型 vWF マルチマーを切断する役割を担う亜鉛メタロプロテアーゼです。ADAMTS13 の欠損につながる自然な遺伝子変異は、ヨーロッパのホモ接合およびヘテロ接合の家系で発見されています。 ^[3]研究者は、TTP と HUS の間に共通の経路とリンクを特定しましたが、^{[2] [6]}他の情報源は、それらの共通の病態生理学について懐疑的です。^[7]

血管内皮増殖因子（VEGF）の抑制も糸球体TMA（糸球体微小血管の損傷）を引き起こす可能性があります。VEGFの欠如により糸球体内皮の窓が崩壊し、TMAに関連する微小血管の損傷や閉塞を引き起こす可能性があります。^[8]

サイトメガロウイルス（CMV）感染および疾患の予防を目的とした、特にHIV感染者を対象とした長期（数か月から数年）投与の高用量バラシクロビル（8000 mg/日）を評価する臨床試験で、血栓性微小血管症に似た症状が報告されている。これらの試験で血栓性微小血管症が発生した要因としては、重度の免疫抑制、基礎疾患（進行したHIV疾患、移植片対宿主病）、他のクラスの薬剤（特に抗真菌剤）など、さまざまな要因が考えられる。再発性性器ヘルペスの抑制を目的としたバラシクロビルを評価する4件の試験では、被験者3050人のうち血栓性微小血管症は報告されなかった。試験の1件はHIV感染者を対象としたものだったが、患者は進行したHIV疾患ではなかった。つまり、血栓性微小血管症の発症は、HSV感染を制御するために必要な量よりも高い用量のバラシクロビルを投与された重度の免疫抑制状態の人に限定されているということである。^[9]

CBC および血液塗抹標本: 血小板および破砕赤血球の減少 PT、aPTT、フィブリノーゲン: 正常 溶血マーカー: 非抱合型ビリルビンの増加、LDH の増加、ハプトグロビンの減少クームス試験陰性。クレアチニン、尿素、腎機能の追跡 ADAMSTS-13 遺伝子、活性または阻害物質検査 (TTP)。^{[引用が必要]}

治療の過程と成功率はTMAの種類によって異なります。非典型HUSおよびTTPの患者の中には、血漿注入または血漿交換に反応した人もいます。これは、患者が持っていない補体カスケードに必要なタンパク質を補充する処置です。しかし、これは特に先天性素因を持つ患者にとっては、永続的な解決策や治療法ではありません。^[3]エクリズマブやカプラシズマブなどのモノクローナル抗体は、それぞれ非典型溶血性尿毒症症候群と後天性血栓性血小板減少性紫斑病の治療に役立ち、デキサメタゾンは免疫血栓性血小板減少性紫斑病の治療に、低分子量ヘパリンは播種性血管内凝固症候群の治療に役立ちます。^[要出典]

• 細小血管症
• 細小血管性溶血性貧血