細胞周期における役割 細胞周期制御におけるCDK4、サイクリンD、Rb、およびE2Fの役割。 アポトーシス に関与するシグナル伝達経路の概要。E2Fファミリーメンバーは、哺乳類および植物の細胞周期 におけるG1/S期移行において重要な役割を果たします（KEGG細胞周期経路を参照）。DNA マイクロアレイ 解析により、E2Fファミリーメンバー間で固有の標的プロモーターセットが明らかになり、各タンパク質が細胞周期において固有の役割を担っていることが示唆されています。[ 3 ] サイクリン 、CDK 、チェックポイント調節因子、DNA修復 および複製タンパク質などがあります。しかしながら、ファミリーメンバー間には多くの冗長性があります。E2F1、E2F2、およびE2F3アイソフォームのいずれかを欠損したマウス胚は、E2F3aまたはE2F3bのいずれかが発現すると正常に発生することができます。[ 4 ]
E2Fファミリーは一般的に機能によって転写活性化因子と転写抑制因子の2つのグループに分けられます。E2F1、E2F2、E2F3aなどの活性化因子は細胞周期を促進して実行を助けますが、抑制因子は細胞周期を阻害します。しかし、両方のE2Fセットは類似したドメインを持っています。E2F1-6はDP1、2ヘテロ二量体化ドメインを持ち、これによりE2Fと遠縁のタンパク質であるDP1またはDP2に結合できます。DP1、2との結合により2番目のDNA結合部位が提供され、E2Fの結合安定性が高まります。[ 5 ] ポケットタンパク質結合ドメインを持っています。pRBや関連タンパク質 p107 、p130などのポケットタンパク質は、低リン酸化されるとE2Fに結合できます。活性化因子では、E2FがpRBに結合すると、転写活性化に関与する転写活性化ドメインがマスクされることが示されています。[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 3 ]
E2F活性化因子のレベルは周期的で、G1/S期に最大発現します。対照的に、E2F抑制因子は一定であり、特に静止細胞で発現することが多いです。具体的には、E2F5はマウスの終末分化細胞でのみ発現します。[ 3 ] [ 8 ]
Rb腫瘍抑制タンパク質 （pRb）はE2F1転写因子に結合し、細胞の転写機構との相互作用を阻害します。pRbが存在しない場合、E2F1（結合パートナーであるDP1とともに）は、G1/S期移行とS期を促進するE2F1標的遺伝子の転写活性化を媒介します。E2Fは、DNA複製に関与するタンパク質（例えば、DNAポリメラーゼ 、チミジンキナーゼ 、ジヒドロ葉酸還元 酵素、cdc6 ）や染色体複製（複製起点結合タンパク質HsOrc1およびMCM5 ）をコードする遺伝子を標的とします。細胞が増殖していないときは、E2F DNA結合部位は転写抑制に寄与します。Cdc2およびB-mybプロモーターで得られたin vivoフットプリンティング実験では、E2F がポケットタンパク質と転写抑制複合体を形成しているG0期およびG1期初期に、E2F DNA結合部位が占有されていることが示されました。
pRbは、発がん性ヒトパピローマウイルス E7タンパク質およびヒトアデノ ウイルスE1Aタンパク質の標的の一つである。これらのタンパク質はpRBに結合することで、E2F転写因子の調節を阻害し、細胞周期を進行させてウイルスゲノムの複製を可能にする。
E2F3b、E2F4、E2F5は静止細胞で発現し、G0期にはE2F標的プロモーター上のE2F結合エレメントと結合していることが確認されている。E2F-4とE2F-5はp107/p130に優先的に結合する。 E2F-6は転写抑制因子として機能するが、その作用機序は特異的で、特定のポケットタンパク質に依存しない。E2F-6は、ポリコーム群タンパク質 に直接結合するか、Mgaタンパク質とMaxタンパク質を含む大きな多量体複合体を形成することによって抑制を媒介する。 染色体7に位置する抑制遺伝子E2F7/E2F8は、タンパク質をコードする細胞周期制御を担う転写因子である。これら2つは、胚発生中に完全で組織化された機能的な胎盤構造の発達に不可欠である。具体的な分子経路は不明であるが、研究者らは胎盤および胎児系統特異的creマウス を用いて、相乗的に作用するE2F7およびE2Fhe8遺伝子の機能を解明してきた。E2F7およびE2F8を欠損させたノックアウトマウスでは、進行した細胞アポトーシスを伴う異常な栄養膜細胞増殖がみられる。表現型としては、胎盤は細胞構造の破壊を示し、母体脱落膜への侵入に失敗した未分化栄養膜細胞の大きな塊が含まれる。[ 9 ] [ 10 ]
転写標的 細胞周期：CCNA1,2、CCND1,2、CDK2 、MYB、E2F1,2,3、TFDP1、CDC25A 負の調節因子：E2F7、RB1 、TP107、TP21 チェックポイント：TP53 、BRCA1、2 、BUB1 アポトーシス：TP73、APAF1、CASP3、7、8 、MAP3K5、14 ヌクレオチド合成：チミジンキナーゼ （tk）、チミジル酸シンターゼ（ts）、DHFR DNA修復：BARD1、RAD51、UNG1,2、FANCA、FANCC、FANCJ DNA複製：PCNA 、ヒストン H2A、DNAポリメラーゼ α {\displaystyle \alpha } δ {\displaystyle \delta } [ 1 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における E2F転写因子ショウジョウバエ E2F転写因子 - The Interactive Flyショウジョウバエ E2F転写因子2 - The Interactive Fly
