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| エイリアス | CDK2、サイクリン依存性キナーゼ2、A630093N05Rik、CDKN2、p33(CDK2)、サイクリン依存性キナーゼ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 116953; MGI : 104772;ホモロジーン: 74409;ジーンカード：CDK2; OMA :CDK2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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サイクリン依存性キナーゼ 2 は、細胞分裂タンパク質キナーゼ 2 、または Cdk2としても知られ、ヒトではCDK2遺伝子によってコードされる酵素です。[5] [6]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、 Ser/Thr タンパク質キナーゼのサイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバーです。このタンパク質キナーゼは、 S. cerevisiae cdc28、およびS. pombe cdc2の遺伝子産物と非常に類似しており、ヒトではCdk1としても知られています。これは、サイクリン依存性キナーゼ複合体の触媒サブユニットであり、その活性は細胞周期の G1-S 期に限定されており、この期間に細胞は有糸分裂に必要なタンパク質を作り、 DNA を複製します。このタンパク質は、サイクリン EまたはAを含む複合体の調節サブユニットと関連し、それらによって調節されます。サイクリンEはG1期のCdk2に結合し、G1期からS期への移行に必要である一方、サイクリンAとの結合はS期の進行に必要である。[7]その活性はリン酸化によっても制御される。この遺伝子には複数の選択的スプライシング変異体と複数の転写開始部位が報告されている。[8] Cdk2を欠く細胞ではこの移行中に問題がないことが報告されているため、このタンパク質のG1-S移行における役割は最近疑問視されている。[9]
正常に機能する組織における不要性
細胞培養に基づく最初の実験では、Cdk2 の欠失により G1-S 遷移で細胞周期が停止することが実証されました。[10]その後の実験では、Cdk2 の欠失によりマウス胚線維芽細胞の細胞周期のG 1期が長くなることが示されました。しかし、この期間の後もS 期に入り、細胞周期の残りの期を完了することができました。[11]マウスで Cdk2 を欠失させた場合、体の大きさが縮小したにもかかわらず、動物は生存可能でした。しかし、オスとメスの両方のマウスの減数分裂機能は阻害されました。これは、Cdk2 が健康な細胞の細胞周期には必須ではないが、減数分裂と生殖には必須であることを示唆しています。 [10] Cdk2 ノックアウトマウスの細胞は分裂が少なく、体の大きさの縮小に寄与している可能性があります。生殖細胞も減数分裂の前期で分裂を停止し、生殖不妊につながります。[11] 現在、Cdk1 は減数分裂機能を除いて、Cdk2 欠失の多くの側面を補うと考えられています。[10]
活性化のメカニズム
サイクリン依存性キナーゼ2は2つのローブで構成されています。N末端から始まるローブ（Nローブ）には多くのベータシートが含まれ、C末端ローブ（Cローブ）にはアルファヘリックスが多く含まれています。[7] Cdk2は、サイクリンA、B、E、そしておそらくCを含む多くの異なるサイクリンに結合することができます。[10]最近の研究では、Cdk2はサイクリンAとEに優先的に結合し、Cdk1はサイクリンAとBに優先的に結合することが示唆されています。 [12]
Cdk2 は、サイクリンタンパク質 (A または E) がキナーゼの N ローブと C ローブの間にある活性部位に結合すると活性化します。活性部位の位置により、パートナーサイクリンは Cdk2 の両方のローブと相互作用します。Cdk2 には、キナーゼの C ローブにある重要なアルファヘリックス (C ヘリックスまたは PSTAIRE ヘリックスと呼ばれる) が含まれています。疎水性相互作用により、C ヘリックスが活性化サイクリン内の別のヘリックスと結合します。活性化により構造変化が起こり、ヘリックスが回転して N ローブに近づきます。[要出典]これにより、C ヘリックスにあるグルタミン酸が近くのリジン側鎖とイオン対を形成できるようになります。この移動の重要性は、すべての真核生物キナーゼで保存されている触媒部位残基の 3 つ組に属する Glu 51 の側鎖を触媒部位に持ち込むことです。この 3 つ組 (Lys 33、Glu 51、Asp 145) は、ATP リン酸の配向とマグネシウムの配位に関与しており、触媒に不可欠であると考えられています。この構造変化により、活性化ループもC ローブに移動し、新しい相互作用に利用できる ATP 結合部位が明らかになります。最後に、C ローブ活性化セグメントが触媒部位から移動し、スレオニン残基が立体的に妨げられなくなるため、スレオニン 160 残基が露出してリン酸化されます。リン酸化スレオニン残基は、最終的な酵素構造の安定性を生み出します。この活性化プロセス全体を通じて、Cdk2 に結合するサイクリンには構造変化が起こらないことに留意することが重要です。[14] [7]
DNA複製における役割
細胞分裂の成功は、細胞レベルと組織レベルの両方でプロセスを正確に制御することにかかっています。細胞内のタンパク質と DNA の複雑な相互作用により、ゲノム DNA を娘細胞に渡すことができます。細胞と細胞外マトリックスタンパク質の相互作用により、新しい細胞を既存の組織に組み込むことができます。細胞レベルでは、このプロセスはさまざまなレベルのサイクリン依存性キナーゼ(Cdk) とそのパートナーであるサイクリンによって制御されています。細胞は、欠陥を修復できるまで細胞周期の進行を遅らせる手段として、さまざまなチェックポイントを利用しています。[16]
Cdk2 は細胞周期のG 1 期と S 期に活性化するため、G 1 -S 期チェックポイント制御として機能します。G 1期の前に、Cdk4 と Cdk6 のレベルがサイクリン D とともに増加します。これにより、G 1期の初めに Rb が部分的にリン酸化され、E2F が部分的に活性化され、サイクリン E の合成と Cdk2 活性の増加が促進されます。G 1期の終わりに、Cdk2/サイクリン E複合体は最大の活性に達し、S 期の開始に重要な役割を果たします。[17]他の非 Cdk タンパク質も G 1 -S期遷移中に活性化します。たとえば、網膜芽細胞腫(Rb) と p27 タンパク質は Cdk2 – サイクリン A/E 複合体によってリン酸化され、完全に不活性化されます。[18]これにより、E2F 転写因子は、分裂前に DNA が複製される S 期への移行を促進する遺伝子を発現できます。[19] [20] [18]さらに、Cdk2-サイクリンE複合体の既知の基質であるNPATは、リン酸化されるとヒストン遺伝子の転写を活性化する働きがあります。[21]これにより、ヒストンタンパク質（クロマチンの主要タンパク質成分）の合成が増加し、その後、細胞周期のDNA複製段階がサポートされます。最後に、S期の終わりに、ユビキチンプロテアソームがサイクリンEを分解します。[11]
癌細胞の増殖
Cdk2 は正常に機能する細胞の細胞周期ではほとんど不要であるが、がん細胞の異常な成長プロセスには不可欠である。CCNE1 遺伝子は、Cdk2 の 2 つの主要なタンパク質結合パートナーの 1 つであるサイクリン E を生成する。多くの腫瘍細胞で CCNE1 の過剰発現が起こり、細胞が Cdk2 とサイクリン E に依存するようになる。 [12]サイクリン E の異常な活性は、乳がん、肺がん、大腸がん、胃がん、骨がんのほか、白血病やリンパ腫でも観察されている。[17]同様に、サイクリン A2 の異常な発現は染色体不安定性や腫瘍増殖と関連しており、阻害すると腫瘍の成長が減少する。[22]そのため、CDK2 とそのサイクリン結合パートナーは、新しいがん治療薬の治療ターゲットとなる可能性がある。[12]前臨床モデルでは、腫瘍の成長を制限することに予備的な成功が示されており、現在の化学療法薬の副作用を軽減することも観察されている。[23] [24] [25]
Cdk2 と他の Cdk、特に Cdk1 の活性部位は非常に類似しているため、選択的な Cdk2 阻害剤の特定は困難です。[12] Cdk1 は細胞周期で唯一の必須サイクリン依存性キナーゼであり、阻害すると意図しない副作用が生じる可能性があります。[26]ほとんどの CDK2 阻害剤候補は ATP 結合部位を標的とし、タイプ I とタイプ II の 2 つの主なサブクラスに分けられます。タイプ I 阻害剤は、活性状態の ATP 結合部位を競合的に標的とします。タイプ II 阻害剤は、キナーゼ内の ATP 結合部位または疎水性ポケットを占有している、結合していない状態の CDK2 を標的とします。タイプ II 阻害剤の方が選択性が高いと考えられています。[24]最近、新しい CDK 結晶構造が利用可能になったことで、C ヘリックスの近くに潜在的なアロステリック結合部位が特定されました。このアロステリック部位の阻害剤はタイプ III 阻害剤として分類されます。[27]もう一つの標的はCDK2のTループである。サイクリンAがCDK2に結合すると、N末端ローブが回転してATP結合部位を活性化し、Tループと呼ばれる活性化ループの位置を切り替える。[28]
阻害剤
動的シミュレーションと結合自由エネルギー研究の解釈により、リガンド2（自社合成した17種のピロロン融合ベンゾスベレン（PBS）化合物のうち）は、フラボピリドール、SU9516、CVT-313阻害剤と同等の安定した自由エネルギーを持つことが明らかになりました。リガンド2は、リガンド効率と結合親和性に基づいて、オフターゲット結合（CDK1およびCDK9）のないCDK2の選択的阻害剤として精査されました。[29]
既知のCDK阻害剤としてはp21Cip1（CDKN1A）とp27Kip1（CDKN1B）がある。[30]
GW8510や実験的癌治療薬セリシクリブなど、Cdk2を阻害して細胞周期を停止させる薬剤は、多くの細胞周期活性抗腫瘍剤に対する上皮の感受性を低下させる可能性があり、したがって、化学療法誘発性脱毛症の予防戦略となる可能性がある。[31]
ロスマリン酸メチルエステルは植物由来のCdk2阻害剤であり、血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、マウス再狭窄モデルにおける新生内膜形成を減少させることが示されている。[32]
多くの阻害剤（Purvalanol Bを含む）との相互作用を示す以下のPDBギャラリーも参照してください。
遺伝子制御
メラノサイト細胞では、CDK2遺伝子の発現は小眼球症関連転写因子によって制御されている。[33] [34]
インタラクション
サイクリン依存性キナーゼ 2 は以下と相互作用することが示されています。
- BRCA1、[35] [36] [37]
- CDK2AP1、[38]
- CDKN1B [39] [40] [41] [42] [43]
- CDKN3、[44] [45] [46]
- CEBPA、[47]
- サイクリンA1、[48] [49] [50] [51]
- サイクリンE1、[39] [52] [53] [54] [55] [56]
- フラップ構造特異的エンドヌクレアーゼ1、[57]
- ORC1L、[58]
- P21、[43] [46] [53] [59] [60]
- PPM1B , [61]
- PPP2CA、[61]
- 網膜芽細胞腫様タンパク質1、[52] [62]
- 網膜芽細胞腫様タンパク質2、[52] [63] および
- SKP2 . [40] [59] [64]
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さらに読む
- Kaldis P、 Aleem E (2005 年 11 月)。「細胞周期の兄弟対立: Cdc2 対 Cdk2」。細胞 周期。4 ( 11): 1491–4。doi : 10.4161/cc.4.11.2124。PMID 16258277。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のサイクリン依存性キナーゼ +2
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK2 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける CDK2 ヒト遺伝子の詳細。
