タンパク質ホスファターゼ1

タンパク質ホスファターゼ 1、触媒サブユニット、ベータアイソザイム
タンパク質ホスファターゼ 1、触媒サブユニット、ベータアイソザイム
識別子
シンボル	PP1CB は
代替記号	PP1、PP1b、PP1beta、PP-1B; PPP1CD; MGC3672; PP1beta; PPP1CB
NCBI遺伝子	5500
HGNC	9282
オミム	600590
参照シーケンス	NP_002700.1
ユニプロット	P62140
その他のデータ
EC番号	3.1.3.16
軌跡	第2章 23ページ
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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ドメイン	インタープロ

タンパク質ホスファターゼ 1、触媒サブユニット、α アイソザイム
タンパク質ホスファターゼ 1、触媒サブユニット、α アイソザイム
識別子
シンボル	PPP1CA
代替記号	PP1、PP1a、MGC15877、MGC1674、PP-1A、PP1アルファ、PPP1A
NCBI遺伝子	5499
HGNC	9281
オミム	176875
参照シーケンス	NP_002699.1
ユニプロット	P62136
その他のデータ
EC番号	3.1.3.16
軌跡	第11章 13節
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

タンパク質ホスファターゼ1（PP1 ）は、タンパク質セリン/スレオニンホスファターゼと呼ばれるホスファターゼの特定のクラスに属します。このタイプのホスファターゼには、金属依存性タンパク質ホスファターゼ（PPM）とアスパラギン酸ベースのホスファターゼが含まれます。PP1は、グリコーゲン代謝、筋収縮、細胞進行、神経活動、 RNAのスプライシング、有糸分裂、^[1]細胞分裂、アポトーシス、タンパク質合成、膜受容体とチャネルの調節の制御に重要であることがわかっています。^[2]

構造

各PP1酵素には、触媒サブユニットと少なくとも1つの調節サブユニットが含まれています。^[3]^[4]触媒サブユニットは、他の調節サブユニットと複合体を形成できる30kDの単一ドメインタンパク質で構成されています。触媒サブユニットはすべての真核生物で高度に保存されているため、共通の触媒メカニズムが示唆されています。触媒サブユニットは、さまざまな調節サブユニットと複合体を形成できます。これらの調節サブユニットは、基質特異性と区画化に重要な役割を果たします。一般的な調節サブユニットには、GM（PPP1R3A）とGL（PPP1R3B）があり、体内での作用部位（それぞれ筋肉と肝臓）にちなんで名付けられています。^[5]酵母S. cerevisiaeは1つの触媒サブユニットのみをコードしますが、哺乳類には3つの遺伝子によってコードされる4つのアイソザイムがあり、それぞれが異なるセットの調節サブユニットを引き付けます。^[4]これらの異なるプロセスの制御は、PP1触媒サブユニットと様々な制御サブユニットの複合体形成を促進する異なるPP1ホロ酵素によって行われます。 ^[4]およびPPP1R3G。

PP1 触媒サブユニットの X 線結晶構造データが公開されている。^[3] PP1 触媒サブユニットは、2 つの α ヘリカルドメインの間に中央の β サンドイッチが配置された α/β フォールドを形成する。β サンドイッチの 3 つの β シートの相互作用により、金属イオンの配位部位として触媒活性のチャネルが形成される。^[6]これらの金属イオンは Mn および Fe であると特定されており、それらの配位は 3 つのヒスチジン、2 つのアスパラギン酸、および 1 つのアスパラギンによって提供される。^[7]

触媒メカニズム

このメカニズムは、2つの金属イオンが水と結合して活性化し、リン原子への求核攻撃を開始するというものである。 ^[8]

外因性阻害剤

潜在的な阻害剤には、下痢性貝毒で強力な腫瘍プロモーターであるオカダ酸やミクロシスチンなど、さまざまな天然毒素が含まれます。^[9]ミクロシスチンは藍藻によって生成される肝臓毒素で、PP1の触媒サブユニットの表面の3つの異なる領域と相互作用する環状ヘプタペプチド構造を含みます。^[10]MCLR の構造はPP1と複合しても変化しませんが、PP1のTyr 276とMCLRのMdha側鎖の立体効果を避けるために、PP1の触媒サブユニットは変化します。^[7]

カンタリジン酸もPP1の阻害剤である。^[11]

生物学的機能と調節

PP1 は、肝臓での血糖値の調節とグリコーゲン代謝において重要な役割を果たしている。PP1 は、グリコーゲン分解とグリコーゲン合成の逆の調節を確実にすることで、グリコーゲン代謝の相互調節に重要である。PP1 の重要な調節因子はグリコーゲンホスホリラーゼaであり、これは肝細胞でグルコースセンサーとして機能する。^[12]グルコースレベルが低い場合、活性 R 状態のホスホリラーゼaは PP1 をしっかりと結合している。ホスホリラーゼaへのこの結合は、PP1 のホスファターゼ活性を防ぎ、グリコーゲンホスホリラーゼを活性なリン酸化構成に維持する。したがって、十分なグルコースレベルが達成されるまで、ホスホリラーゼa はグリコーゲン分解を加速する。^[12]グルコース濃度が高くなりすぎると、ホスホリラーゼaは不活性な T 状態に変換される。ホスホリラーゼa をT 状態に移行させることにより、PP1 は複合体から解離する。この解離によりグリコーゲン合成酵素が活性化され、ホスホリラーゼaがホスホリラーゼbに変換される。ホスホリラーゼbはPP1に結合しないため、PP1は活性化されたままとなる。^[12]

体の筋肉がグリコーゲンの分解と血糖値の上昇の必要性を知らせると、それに応じて PP1 が調節されます。プロテインキナーゼ A ( cAMP依存性プロテインキナーゼ) は PP1 の活性を低下させることができます。グリコーゲン結合領域 GM がリン酸化され、PP1 触媒ユニットから解離します。^[12] PP1 触媒ユニット、グリコーゲン、およびその他の基質のこの分離により、脱リン酸化が大幅に減少します。また、他の基質がプロテインキナーゼ A によってリン酸化されると、PP1 の触媒サブユニットに結合して直接阻害することができます。^[12]最終的に、グリコーゲンホスホリラーゼは活性型に、グリコーゲンシンターゼは不活性型に維持されます。PP1 の阻害とは別に、グルカゴンはcAMPを介してホスホリラーゼキナーゼを活性に保ち、グリコーゲンホスホリラーゼを活性に保ちます。

血糖値が高い場合、膵臓のβ細胞からインスリンが分泌され、間接的にグリコーゲン合成酵素を活性化し、グリコーゲン合成を引き起こします。PP1はインスリンの作用に関与する最も重要なホスファターゼの1つであることは1990年代後半から知られていましたが、^[13]インスリンがPP1を制御する正確なメカニズムはごく最近になってようやく解明されました。

清華大学、復旦大学、中国科学院大学の研究者らによる2019年の研究では、細胞培養実験とPPP1R3Gノックダウンマウスの両方で、Akt（タンパク質キナーゼB）がタンパク質ホスファターゼ1調節サブユニット3G（PPP1R3G）を直接リン酸化すること、そしてそれがPP1複合体に結合してそのホスファターゼ活性を活性化することが実証されました。この研究では、リン酸化PPP1R3Gはリン酸化グリコーゲン合成酵素（p-GS）にも独立して結合し、p-GSをPP1に向かってリクルートすることで、PP1が脱リン酸化して、GSK3（Aktによって阻害されることがすでに知られている）に依存せずにグリコーゲン合成酵素を活性化できることが実証されました。^[14]

臨床的関連性

アルツハイマー病では、微小管関連タンパク質の過剰リン酸化により、ニューロンにおける微小管の組み立てが阻害されます。ニューヨーク州発達障害基礎研究所の研究者らは、アルツハイマー病患者の脳では灰白質と白質の両方でタイプ1ホスファターゼの活性が著しく低下していることを示しました。^[15]これは、機能不全のホスファターゼがアルツハイマー病に関与していることを示唆しています。

タンパク質ホスファターゼ 1 (PP1) によるHIV -1転写の調節。タンパク質ホスファターゼ 1 (PP1) は HIV-1 転写の重要な調節因子として機能していることが認識されている。ハワード大学の研究者は、 Tatタンパク質が PP1 を核に誘導し、その結果生じる相互作用が HIV-1 転写にとって重要であることを明らかにした。^[16]このタンパク質は、ウイルス転写活性化因子 VP30 を脱リン酸化してウイルス mRNA を生成できるようにすることで、エボラウイルスの病原性にも寄与している。PP1 を阻害すると VP30 の脱リン酸化が防止され、ウイルス mRNA の製造が防止され、ウイルスタンパク質も製造されなくなる。しかし、ウイルス L ポリメラーゼは、PP1 による VP30 の脱リン酸化がなくても、ウイルスゲノムを複製することができる。^[17]

単純ヘルペスウイルスタンパク質ICP34.5もタンパク質ホスファターゼ 1 を活性化し、ウイルス感染に対する細胞ストレス応答を克服します。タンパク質キナーゼ Rはウイルスの二本鎖 RNAによって活性化され、タンパク質キナーゼ R は真核生物開始因子 2A (eIF-2A)と呼ばれるタンパク質をリン酸化してeIF-2A を不活性化します。EIF-2A は翻訳に必要なので、eIF-2A をシャットダウンすることで、細胞はウイルスが自身のタンパク質製造機構を乗っ取るのを防ぎます。ヘルペスウイルスは防御を打ち破るために ICP34.5 を進化させました。ICP34.5 はタンパク質ホスファターゼ 1A を活性化して eIF-2A を脱リン酸化して、再び翻訳が行われるようにします。ICP34.5 はタンパク質ホスファターゼ 1 サブユニット 15A/B と C 末端調節ドメイン ( InterPro : IPR019523 ) を共有しています。^[18]

サブユニット

タンパク質ホスファターゼ 1、触媒サブユニット、ガンマアイソザイム

識別子

シンボル

PPP1CC

代替記号

PP1ガンマ、PP1y、PP1ガンマ、PPP1G

5501

9283

176914

NP_002701.1

P36873

その他のデータ

EC番号

3.1.3.16

軌跡

第12章 24節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

タンパク質ホスファターゼ1は、以下のサブユニットを含む多量体酵素である：^[19]

触媒サブユニット: PPP1CA、PPP1CB、PPP1CC
調節サブユニット1: PPP1R1A、PPP1R1B、PPP1R1C
調節サブユニット2: PPP1R2
調節サブユニット 3: PPP1R3A、PPP1R3B、PPP1R3C、PPP1R3D、PPP1R3E、PPP1R3F、PPP1R3G
調節サブユニット7: PPP1R7
調節サブユニット8: PPP1R8
調節サブユニット9: PPP1R9A、PPP1R9B
調節サブユニット10: PPP1R10
調節サブユニット11: PPP1R11
調節サブユニット12: PPP1R12A、PPP1R12B、PPP1R12C
調節サブユニット13: PPP1R13B
調節サブユニット 14: PPP1R14A、PPP1R14B、PPP1R14C、PPP1R14D
調節サブユニット15: PPP1R15A、PPP1R15B
調節サブユニット16: PPP1R16A、PPP1R16B

前述のように、触媒サブユニットは常に 1 つ以上の調節サブユニットと対になっています。触媒サブユニットに結合するためのコア配列モチーフは「RVxF」ですが、追加のモチーフにより追加の部位を使用することができます。2 つの調節サブユニットが結合した複合体が 2002 年と 2007 年に報告されています。^[4]

参考文献

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外部リンク

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