2ヒット仮説

クヌードソン仮説は、 2ヒット仮説としても知られ、ほとんどの腫瘍抑制遺伝子は、表現型の変化を引き起こすために、突然変異またはエピジェネティックサイレンシングを通じて両方の対立遺伝子が不活性化される必要があるという仮説です。 ^[1]これは、1971年にアルフレッド・G・クヌードソンによって初めて定式化され、 ^{[2]間接的に}腫瘍抑制遺伝子の特定につながりました。クヌードソンはこの研究により1998年のアルバート・ラスカー臨床医学研究賞を受賞しました。

クヌードソン氏は、遺伝性疾患としても散発性疾患としても発生する網膜の腫瘍である網膜芽細胞腫の症例について統計分析を行った。同氏は、遺伝性網膜芽細胞腫は散発性疾患よりも若い年齢で発生することを指摘した。さらに、遺伝性網膜芽細胞腫の子供は両目に腫瘍が発生することが多く、根本的な素因があることを示唆している。

クヌードソンは、がんを引き起こすには DNA への 2 つの「ヒット」が必要であると示唆した。遺伝性の網膜芽細胞腫の子供の場合、後にRB1遺伝子として特定される最初の変異は遺伝によるもので、2 つ目の変異は後天性であった。遺伝性でない網膜芽細胞腫の場合、腫瘍が発達する前に 2 つの変異、つまり「ヒット」が発生する必要があり、これが発症が遅い理由である。

その後、発癌（がんの発生）は、プロトオンコゲン（細胞増殖を刺激する遺伝子）の変異と、増殖を抑制する遺伝子である腫瘍抑制遺伝子の不活性化の両方に依存することが判明しました。しかし、クヌードソンの仮説は、腫瘍抑制遺伝子のヘテロ接合性に特に言及しています。機能的な腫瘍抑制遺伝子は1つあれば通常は十分であるため、両方の対立遺伝子の不活性化が必要です。一部の腫瘍抑制遺伝子は「用量依存的」であることがわかっており、遺伝子の1つのコピーを阻害すると（遺伝的またはエピジェネティックな改変を介して）、悪性表現型が促進される可能性があり、これはハプロ不全と呼ばれます。^[3]

局所癌化は、クヌードソン仮説の拡張形である可能性がある。これは、身体の特定の領域にさまざまな原発性腫瘍が発生する現象であり、以前の「ヒット」によってその領域全体が癌になりやすい状態になったことを示唆している。^{[引用が必要]}

2011 年に発表されたクロモトリプシスも同様に複数の変異を伴うが、それらはすべて同時に現れる可能性があると主張している。この考え方は、がん症例のわずか 2～3% にしか影響しないが、骨がんの最大 25% に影響を及ぼすもので、染色体が数十または数百の断片に破砕され、その後誤って再びつなぎ合わされるというものである。この破砕は、染色体が通常の細胞分裂中に圧縮されるときに起こると推定されているが、破砕の引き金は不明である。このモデルでは、がんは複数の変異がゆっくりと蓄積されるのではなく、単一の孤立したイベントの結果として発生する。^[4]

いくつかの腫瘍抑制遺伝子の正確な機能は現在のところ不明である（例：MEN1、WT1）^[5]が、これらの遺伝子に基づくと、クヌードソンの「2ヒット」仮説に従って、それらは抑制遺伝子であると強く推定されている。