サイクリンA

サイクリンAは、細胞周期の進行を制御するタンパク質群であるサイクリンファミリーの一員です。^[1]細胞が分裂と複製に至る段階は、総称して細胞周期と呼ばれます。^[2]細胞の分裂と複製が成功することは細胞の生存に不可欠であるため、細胞周期はいくつかの要素によって厳密に制御され、細胞周期の効率的でエラーのない進行を保証します。そのような制御要素の1つがサイクリンAで、2つの異なる細胞周期段階の制御に役割を果たしています。^{[1] [3]}

サイクリンAは1983年にウニの胚で初めて同定された。^[4]発見されて以来、サイクリンAの相同体はショウジョウバエ^[5] 、アフリカツメガエル、マウス、ヒトを含む多数の真核生物で同定されているが、酵母のような下等真核生物では見つかっていない。^{[6] [7]}このタンパク質は胚形態と体細胞形態の両方で存在する。ショウジョウバエでは単一のサイクリンA遺伝子が同定されているが、アフリカツメガエル、マウス、ヒトには2つの異なるタイプのサイクリンA、すなわち胚特異的形態のA1と体細胞形態のA2が含まれている。サイクリンA1は主に減数分裂中および胚発生初期に発現する。サイクリンA2は分裂中の体細胞で発現する。^[7]

サイクリンAは、サイクリンファミリーの他のメンバーとともに、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と物理的に相互作用することで細胞周期の進行を制御し、 ^{[8] [9]}それによってCDKパートナーの酵素活性を活性化します。^{[1] [2] [8]}

サイクリン間で保存されている領域であるサイクリンボックスと、 PSTAIREと呼ばれるCDKの領域との相互作用が、サイクリン-CDK複合体の基礎を形成します。^[10]サイクリンAは、細胞周期の複数のステップを制御する唯一のサイクリンです。^{[7]サイクリンAは、2つの異なるCDK（} CDK2とCDK1）と結合して活性化するため、複数の細胞周期ステップを制御できます。 ^[1]サイクリンAがどのCDKパートナーと結合するかに応じて、細胞はS期を継続するか、 G ₂期からM期に移行します。^{[1] [3] [10]}サイクリンAとCDK2の結合はS期への移行に必要であり、CDK1との結合はM期への移行に必要です。^[10]

サイクリン A はS 期に核内に存在し、 DNA 複製の開始と完了に関与する。^{[1] [6] [9]}細胞がG _{1 期}からS 期に移行すると、サイクリン A は CDK2 と結合し、サイクリン Eと置き換わる。サイクリン E は、複製前複合体の組み立てを開始する役割を担う。この複合体により、クロマチンは複製可能になる。サイクリン A/CDK2 複合体の量が閾値レベルに達すると、サイクリン E/CDK2によって作られた複製前複合体の組み立てが終了される。サイクリン A/CDK2 複合体の量が増加すると、複合体は DNA 複製を開始する。^[11]

サイクリンAはS期に2つ目の機能を持つ。DNA合成を開始することに加え、サイクリンAは追加の複製複合体の組み立てを防ぐことで、細胞周期ごとにDNAが1回複製されることを保証する。^{[7] [11] [12]}これは、サイクリンA/CDK2複合体によるCDC6などの特定のDNA複製機構構成要素のリン酸化を介して起こると考えられている。^{[1] [7]}サイクリンA/CDK2の作用はサイクリンE/CDK2の作用を阻害するため、サイクリンEの活性化に続いてサイクリンAが活性化されることが重要であり、S期では厳密に制御されている。^{[7] [11]}

S期後期では、サイクリンAはCDK1と会合することもある。^{[1] [2] [7]サイクリンAは、}サイクリンBに置き換えられても、S期後期からG2_期後期までCDK1と会合したままである。サイクリンA/CDK1は、サイクリンB/CDK1複合体の活性化と安定化に関与していると考えられている。^{[7] [8]}サイクリンBが活性化されると、サイクリンAは不要になり、その後ユビキチン経路によって分解される。^{[3] [7]}サイクリンA/CDK1の分解は有糸分裂終了を誘導する。^[7]

サイクリン A/CDK2 複合体は核内に限定されており、S 期の進行にのみ関与していると考えられていました。しかし、その後の新しい研究によりこの仮説は覆され、 G ₂期後期にサイクリン A/CDK2 が中心体へ移動することが明らかになりました。^{[1] [8]}サイクリン A は中心体の有糸分裂紡錘体の極に結合しますが、複合体が中心体へ運ばれるメカニズムはよくわかっていません。中心体でのサイクリン A/CDK2 の存在は、サイクリン B/CDK1 の中心体への移動、ひいては有糸分裂イベントのタイミングを制御する手段となるのではないかと考えられています。^{[1] [6] [8]}

2008年の研究^[8]は、サイクリンA/CDK2複合体の有糸分裂における役割のさらなる証拠を提供した。細胞はCDK2が阻害され、サイクリンA2遺伝子がノックアウトされるように改変された。これらの変異体は、サイクリンB/CDK1複合体の活性化が遅れたため、有糸分裂が遅れた。サイクリンAノックアウト/CDK2阻害変異細胞では、中心体における微小管核形成と核における有糸分裂イベントの連携が失われていた。

サイクリンAはショウジョウバエとアフリカツメガエルの胚の_G2 /M期遷移に重要な役割を果たすことが示されている。^{[3] [6]}

サイクリンAの転写は厳密に制御されており、細胞周期の進行と同期しています。^{[2] [3]}サイクリンAの転写の開始は、 G _1期からS期への進行に必要な重要な遷移点であるR点^[2]の通過と調整されています。転写はS期中期にピークに達してプラトーに達し、G _2期後期に急激に減少します。^{[7] [12]}

サイクリンAの転写は主に転写因子E2Fによって負のフィードバックループで制御されている。E2Fは多くの重要なS期遺伝子の転写を開始する役割を担っている。^{[1] [3] [6]サイクリンAの転写はG1}_期のほとんどの間はオフになっており、R期の直後に始まる。^{[3] [7]}

網膜芽細胞腫タンパク質（pRb）は、E2Fとの相互作用を通じてサイクリンAの調節に関与しています。pRbは、低リン酸化pRbと高リン酸化pRbの2つの状態で存在します。^[2]低リン酸化pRbはE2Fに結合し、サイクリンAの転写を妨げます。Rポイントの前にサイクリンAが存在しないのは、低リン酸化pRbによるE2Fの阻害によるものです。細胞がRポイントを通過すると、サイクリンD /E-複合体がpRbをリン酸化します。高リン酸化pRbはE2Fに結合できなくなり、E2Fが放出され、サイクリンA遺伝子やS期に重要な他の遺伝子が転写されます。^{[2] [9] [12]}

E2Fはプロモーターの抑制を解除することでサイクリンAの転写を開始する。 ^{[7] [12]}プロモーターは細胞周期応答要素（CCRE）と呼ばれるリプレッサー分子に結合している。E2FはCCRE上のE2F結合部位に結合し、プロモーターからリプレッサーを解放してサイクリンAの転写を可能にする^{。[5] [7]}サイクリンA/CDK2はサイクリンAが特定のレベルに達すると最終的にE2Fをリン酸化して負のフィードバックループを完了する。E2Fのリン酸化は転写因子をオフにし、サイクリンAの転写を制御する別のレベルを提供する。^[7]

サイクリン A の転写は、腫瘍抑制タンパク質p53によって間接的に制御されています。 p53 はDNA 損傷によって活性化され、細胞周期停止を含むいくつかの下流経路をオンにします。細胞周期停止は p53-pRb 経路によって行われます。^{[13]活性化された p53 は}p21の遺伝子をオンにします。 P21 はCDK 阻害剤であり、サイクリン A-CDK2/1 やサイクリン D/ CDK4などのいくつかのサイクリン/CDK 複合体に結合し、CDK のキナーゼ活性を阻害します。^{[9] [13]}活性化された p21 はサイクリン D/CDK4 に結合し、pRb をリン酸化できなくなります。 PRb は低リン酸化のまま E2F に結合します。 E2F はサイクリン A などの細胞周期の進行に関与するサイクリンの転写を活性化できず、細胞周期は G ₁で停止します。^{[6] [13]}細胞周期停止により、細胞は分裂して損傷したDNAを娘細胞に渡す前にDNA損傷を修復することができます。

• ショウジョウバエサイクリンA - インタラクティブフライ
• 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)における Cyclin+A