解糖

解糖系はグルコース（C ₆ H ₁₂ O ₆）をピルビン酸に変換する代謝経路であり、ほとんどの生物では細胞の液体部分（細胞質）で起こります。この過程で放出される自由エネルギーは、高エネルギー分子のアデノシン三リン酸（ATP）と還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）を形成するために使用されます。^{[1]解糖系は、}酵素によって触媒される10の反応の連続です。

他の種でも解糖系が広く見られることから、解糖系は古代の代謝経路であることが示唆される。^{[2]実際、解糖系とその並行経路である}ペントースリン酸経路を構成する反応は、始生代の海洋の無酸素状態で、また酵素が存在しない状態で金属イオンによって触媒されて起こる可能性があり、これは無生物起源​​の可能性のある前生物的経路であることを意味する。^[3]

最も一般的なタイプの解糖系は、グスタフ・エンブデン、オットー・マイヤーホフ、ヤクブ・カロル・パルナスによって発見されたエンブデン・マイヤーホフ・パルナス（EMP）経路です。解糖系には、エントナー・ドゥドロフ経路やさまざまなヘテロ発酵経路やホモ発酵経路など、他の経路も含まれます。ただし、ここでの説明はエンブデン・マイヤーホフ・パルナス経路に限定します。^[4]

解糖経路は2つの段階に分けられる：^[5]

1. 投資フェーズ – ATPが消費される
2. 生産段階 – 消費されたATPよりも多くのATPが生産される

解糖系の全体的な反応は次のとおりです。

この式で使用されている記号は、酸素原子、水素原子、電荷に関して不均衡であるように見えます。原子のバランスは2つのリン酸（P _i）基によって維持されています。^[6]

• それぞれはリン酸水素イオン（[HPO ₄ ] ²⁻ ）の形で存在し、解離して2H ^+を全体に供給する。
• それぞれがアデノシン二リン酸（ADP）分子に結合すると酸素原子を放出し、 全体で2 Oを供給します。

電荷は ADP と ATP の差によってバランスが取れています。細胞環境では、ADP の 3 つのヒドロキシル基はすべて −O ⁻と H ⁺に解離してADP ^{3−となり、このイオンは Mg 2+}とイオン結合してADPMg ⁻となる傾向があります。ATP は 4 つのヒドロキシル基があることを除いて同じように動作し、ATPMg ²⁻となります。これらの差と 2 つのリン酸基の真の電荷を合わせて考えると、両側の正味電荷 −4 はバランスが取れています。^{[引用が必要]}

高酸素（好気性）条件下では、真核細胞は解糖からクエン酸回路 または電子伝達系を経てピルビン酸を代謝し、より多くの ATP を生成することができます。

重要なのは、低酸素（嫌気性）条件下では、解糖系は真核生物でATPを生成できる唯一の生化学的経路であり、多くの嫌気性呼吸生物にとって最も重要なATP生産経路であるということです。^{[7]そのため、多くの生物はNAD +をリサイクルして解糖系を継続し、生存のためにATPを生成する}発酵経路を進化させてきました。これらの経路には、エタノール発酵と乳酸発酵が含まれます。

解糖経路に関する現代的な理解が完全に得られるまでに、ほぼ100年かかりました。^[8]経路全体を理解するには、多くの小規模な実験を組み合わせた結果が必要でした。

解糖系を理解するための最初のステップは19世紀に始まりました。経済的な理由から、フランスのワイン業界は、ワインがアルコールに発酵する代わりに、なぜ時々不味くなるのかを調査しようとしました。フランスの科学者ルイ・パスツールは1850年代にこの問題を研究しました。^{[9]彼の実験は、アルコール発酵が生きた}微生物、酵母の作用によって起こり、好気条件下ではブドウ糖の消費が減少することを示しました（パスツール効果）。^[10]

解糖系の構成ステップは、1890年代にエドゥアルト・ブフナーが行った非細胞発酵実験によって初めて分析された。 ^{[11] [12]}ブフナーは、酵母の非生物抽出物を使用して、抽出物中の酵素の作用により、グルコースをエタノールに変換することが可能であることを実証した。 ^{[13] : 135–148}この実験は生化学に革命をもたらしただけでなく、後の科学者がより制御された実験室環境でこの経路を分析することを可能にした。一連の実験（1905–1911年）で、科学者アーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングは、解糖系のさらなる部分を発見した。^[14]彼らは、アルコール発酵中のグルコース消費に対するATPの調節効果を発見した。彼らはまた、解糖系の中間体としての1つの化合物、フルクトース1,6-ビスリン酸の役割を明らかにした。^{[13] : 151–158}

フルクトース 1,6-ビスリン酸の解明は、酵母ジュースをグルコースとともに培養したときのCO2レベルを測定することによって達成されました。CO2の生成_{は急速に増加し、その後減速しました。ハーデンとヤングは、}混合物に無機リン酸 (Pi) を加えるとこのプロセスが再開されることに注目しました。ハーデンとヤングは、このプロセスによって有機リン酸エステルが生成されると考え、さらに実験を重ねてフルクトース二リン酸 (F-1,6-DP) を抽出しました。

アーサー・ハーデンとウィリアム・ヤングはニック・シェパードとともに、2 回目の実験で、発酵を進行させるには、熱に敏感な高分子量の細胞内分画 (酵素) と熱に非敏感な低分子量の細胞質分画 (ADP、ATP、NAD ⁺およびその他の補因子) が一緒に必要であることを突き止めました。この実験は、透析 (精製) した酵母ジュースが発酵できず、糖リン酸も生成できないことを観察することから始まりました。この混合物は、煮沸した未透析酵母エキスを加えることで回復しました。酵母エキスを煮沸すると、すべてのタンパク質が不活性になります (変性するため)。煮沸エキスと透析ジュースを合わせて発酵を完了できたことから、補因子は非タンパク質性であることが示唆されます。^[14]

1920年代にオットー・マイヤーホフは、ブフナー、ハーデン、ヤングによって発見された解糖系の多くの個々の要素のいくつかを結びつけることに成功しました。マイヤーホフと彼のチームは、筋肉組織からさまざまな解糖酵素を抽出し、それらを組み合わせてグリコーゲンから乳酸への経路を人工的に作り出すことに成功しました。^{[15] [16]}

ある論文で、マイヤーホフと科学者レナーテ・ジュノヴィッツ・ココラティは、フルクトース1,6-二リン酸を2つのトリオースリン酸に分解する反応を調査した。以前の研究では、この分解は1,3-ジホスホグリセルアルデヒドと酸化酵素およびコジマーゼを介して起こると提案されていた。マイヤーホフとジュノヴィッツは、イソメラーゼとアルドース反応の平衡定数は無機リン酸や他のコジマーゼや酸化酵素の影響を受けないことを発見した。彼らはさらに、解糖系の中間体としてジホスホグリセルアルデヒドを排除した。^[16]

1930年代までにこれらすべての情報が得られたことで、グスタフ・エンブデンは、現在解糖系として知られている経路の詳細な段階的な概要を提案しました。^[17]経路の複雑さを解明する上で最も困難だったのは、速い解糖反応の中間体の寿命が非常に短く、定常濃度が低いことでした。1940年代までに、マイヤーホフ、エンブデン、その他多くの生化学者がついに解糖系の謎を解き明かしました。^[16]その後の数十年間で、独立した経路の理解が広がり、その調節や他の代謝経路との統合に関する詳細も明らかになりました。

解糖系の最初の5つのステップは、グルコースを2つの3炭素糖リン酸^[5]（G3P）に変換するためにエネルギーを消費するため、準備段階（または投資段階）と見なされます。

グルコースが細胞内に入ると、まずヘキソキナーゼと呼ばれる酵素ファミリーによってグルコースがリン酸化され、グルコース 6-リン酸 (G6P) が形成されます。この反応は ATP を消費しますが、細胞内のグルコース濃度を低く保つように働き、血中グルコースが細胞膜トランスポーターを通して細胞内に継続的に輸送されるよう促します。さらに、リン酸化によってグルコースが漏れるのを防ぎます。細胞には G6P のトランスポーターがないため、G6P の荷電特性により細胞外への自由拡散が妨げられます。グルコースは、細胞内デンプンまたはグリコーゲンの リン酸分解または加水分解によって形成される場合もあります。

動物では、ヘキソキナーゼのアイソザイムであるグルコキナーゼも肝臓で使用されていますが、グルコースに対する親和性ははるかに低く（K _{m は}正常血糖値付近）、調節特性が異なります。この酵素の異なる基質親和性と代替調節は、血糖値を維持する肝臓の役割を反映しています。

補因子: Mg ²⁺

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その後、G6P はグルコースリン酸イソメラーゼによってフルクトース 6-リン酸(F6P)に再配置されます。フルクトースは、この時点でリン酸化されて解糖経路に入ることもできます。

構造の変化は異性化であり、G6P が F6P に変換されます。反応を進行させるには、ホスホグルコースイソメラーゼという酵素が必要です。この反応は、通常の細胞条件下では自由に可逆的です。しかし、解糖系の次のステップで絶えず消費される F6P の濃度が低いため、反応が進行することがよくあります。F6P の濃度が高い条件下では、この反応は容易に逆方向に進行します。この現象は、ルシャトリエの原理で説明できます。ケト糖への異性化は、4 番目の反応ステップ (以下) でのカルバニオンの安定化に必要です。

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このステップで別の ATP にエネルギーを消費することは、2 つの理由から正当化されます。解糖プロセス (このステップまで) は不可逆的になり、供給されたエネルギーによって分子が不安定になります。ホスホフルクトキナーゼ 1 (PFK-1) によって触媒される反応は ATP の加水分解 (エネルギー的に有利なステップ) と連動しているため、本質的に不可逆的であり、糖新生中に逆変換を行うには別の経路を使用する必要があります。これにより、この反応は重要な制御ポイントになります (以下を参照)。

さらに、2 回目のリン酸化イベントは、解糖系のその後の段階で 1 つだけではなく 2 つの荷電基の形成を可能にし、基質が細胞外に自由に拡散するのを確実に防ぐために必要です。

同じ反応は、ピロリン酸依存性ホスホフルクトキナーゼ（PFPまたはPPi-PFK ）によっても触媒されます。これはほとんどの植物、一部の細菌、古細菌、原生生物に見られますが、動物には見られません。この酵素は、ATPの代わりにピロリン酸（PPi）をリン酸供与体として使用します。これは可逆的な反応であり、解糖代謝の柔軟性を高めます。^[18]よりまれなADP依存性PFK酵素変異体が古細菌種で​​特定されています。^[19]

補因子: Mg ²⁺

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前の反応で分子を不安定にすると、アルドラーゼによってヘキソース環が2 つのトリオース糖、すなわちジヒドロキシアセトンリン酸(ケトース) とグリセルアルデヒド 3-リン酸(アルドース) に分解されます。アルドラーゼには 2 つのクラスがあります。動物と植物に存在するクラス I アルドラーゼと、真菌と細菌に存在するクラス II アルドラーゼです。この 2 つのクラスは、ケトース環を切断する際に異なるメカニズムを使用します。

炭素-炭素結合の開裂で非局在化した電子はアルコール基と結合します。結果として生じるカルボアニオンは、共鳴電荷分布によるカルボアニオン自体の構造と、荷電イオン補欠分子族の存在によって安定化されます。

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トリオースリン酸イソメラーゼは、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセルアルデヒド 3-リン酸( GADP )と急速に相互変換し、解糖系へと進みます。これは、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセルアルデヒド 3-リン酸と同じ経路に誘導し、制御を簡素化するため、有利です。

解糖系の後半はペイオフフェーズと呼ばれ、エネルギーに富む分子であるATPとNADHの純増加が特徴です。^[5]準備段階でグルコースは2つのトリオース糖を生成するため、ペイオフフェーズの各反応はグルコース分子ごとに2回発生します。これにより2つのNADH分子と4つのATP分子が生成され、解糖経路からグルコース1個あたり2つのNADH分子と2つのATP分子が純増加します。

トリオース糖のアルデヒド基が酸化され、無機リン酸が付加されて、1,3-ビスホスホグリセリン酸が形成されます。

水素は水素キャリアであるNAD ⁺の 2 つの分子を還元するために使用され、各トリオースに対して NADH + H ^{+ が生成されます。}

リン酸（P _i）基は実際にはリン酸水素イオン（HPO2−4）^[6]は解離して余分なH ⁺イオンを供給し、両側に-3の正味電荷を与えます。

ここで、無機リン酸に似たアニオンであるヒ酸（[AsO ₄ ] ³⁻）が基質としてリン酸に取って代わり、1-アルセノ-3-ホスホグリセリン酸を形成する可能性がある。しかし、これは不安定で、容易に加水分解されて、経路の次のステップの中間体である3-ホスホグリセリン酸を形成する。このステップをバイパスした結果、反応が進行しても、次の反応で1-3ビスホスホグリセリン酸から生成されるATP分子は生成されない。結果として、ヒ酸は解糖系の分離剤となる。^[20]

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このステップは、ホスホグリセリン酸キナーゼによって1,3-ビスホスホグリセリン酸からADP にリン酸基が酵素的に転移され、ATP と3-ホスホグリセリン酸が形成されるステップです。このステップで、解糖系は損益分岐点に達します。つまり、2 分子の ATP が消費され、2 つの新しい分子が合成されたことになります。このステップは、2 つの基質レベルのリン酸化ステップの 1 つであり、ADP を必要とするため、細胞に十分な ATP (および少量の ADP) がある場合、この反応は発生しません。ATP は代謝されないと比較的急速に減少するため、これは解糖系経路における重要な調節ポイントです。

ADPは実際にはADPMg ⁻として存在し、ATPはATPMg ²⁻として存在し、両側の電荷は−5でバランスしています。

補因子: Mg ²⁺

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ホスホグリセリン酸ムターゼは、3-ホスホグリセリン酸を2-ホスホグリセリン酸に異性化します。

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次にエノラーゼは2-ホスホグリセリン酸をホスホエノールピルビン酸に変換します。この反応はE1cBメカニズムを伴う除去反応です。

補因子: 2 つの Mg ²⁺、基質のカルボキシレート基と配位する 1 つの「配座」イオン、および脱水に関与する 1 つの「触媒」イオン。

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最終的な基質レベルのリン酸化により、酵素ピルビン酸キナーゼによってピルビン酸分子と ATP 分子が形成されます。これは、ホスホグリセリン酸キナーゼ段階と同様に、追加の調節段階として機能します。

補因子: Mg ²⁺

複数の調節点が存在するということは、それらの点の間の中間体が他のプロセスによって解糖系に出入りしていることを示しています。たとえば、最初の調節段階では、ヘキソキナーゼがグルコースをグルコース-6-リン酸に変換します。解糖系経路を進む代わりに、この中間体はグリコーゲンやデンプンなどのグルコース貯蔵分子に変換されます。逆反応、つまりグリコーゲンの分解では主にグルコース-6-リン酸が生成され、反応中に遊離グルコースはほとんど生成されません。このようにして生成されたグルコース-6-リン酸は、最初の制御点の後で解糖系に入ることができます。

2番目の調節段階（解糖系の3番目の段階）では、ホスホフルクトキナーゼがフルクトース-6-リン酸をフルクトース-1,6-ビスリン酸に変換し、これがグリセルアルデヒド-3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸に変換されます。ジヒドロキシアセトンリン酸はグリセロール-3-リン酸に変換することで解糖系から除去でき、トリグリセリドの形成に使用できます。^[21] 逆に、トリグリセリドは脂肪酸とグリセロールに分解され、グリセロールはジヒドロキシアセトンリン酸に変換され、2番目の制御点の後に解糖系に入ることができます。

解糖経路の各ステップにおける自由エネルギーの変化 Δ G は、 Δ G = Δ G °′ + RT ln Qを使用して計算できます。ここで、Q は反応商です。これには、代謝物の濃度を知る必要があります。これらの値はすべて、 NAD ⁺と NADHの濃度を除いて赤血球について利用可能です。細胞質内のNAD ⁺とNADHの比率は約 1000 であり、これによりグリセルアルデヒド-3-リン酸の酸化 (ステップ 6) がより有利になります。

各ステップの測定濃度と標準自由エネルギー変化を使用して、実際の自由エネルギー変化を計算できます。(これを無視することは非常に一般的です。細胞内の ATP 加水分解のデルタ G は、教科書に記載されている ATP 加水分解の標準自由エネルギー変化ではありません)。

赤血球内の代謝物の生理的濃度を測定すると、その細胞タイプでは解糖系の約 7 つのステップが平衡状態にあるようです。3 つのステップ (大きな負の自由エネルギー変化を伴うステップ) は平衡状態になく、不可逆的と呼ばれます。このようなステップは、多くの場合、制御の対象となります。

図のステップ 5 は、中間体グリセルアルデヒド 3 リン酸の濃度を減少または増加させる副反応であるため、他のステップの後ろに示されています。この化合物は、触媒として完全な酵素であるトリオースリン酸イソメラーゼによってジヒドロキシアセトンリン酸に変換されます。その速度は非常に速いため、反応は平衡状態にあると想定できます。Δ Gがゼロではないという事実は、赤血球内の実際の濃度が正確にわかっていないことを示しています。

解糖系を触媒する酵素は、経路全体の流量を制御するために、さまざまな生物学的メカニズムによって制御されています。これは、静的な環境での恒常性と、変化する環境やニーズへの代謝適応の両方にとって重要です。 ^[23]一部の酵素の調節の詳細は種間で高度に保存されていますが、他の酵素は大きく異なります。^{[24] [25]}

1. 遺伝子発現：まず、細胞内の解糖酵素濃度は転写因子を介した遺伝子発現の調節によって調節され、^[26]いくつかの解糖酵素自体は核内で調節タンパク質キナーゼとして機能します。 ^[27]
2. 代謝物によるアロステリック阻害と活性化：特にATPなどの代謝物による調節酵素の最終生成物阻害は、経路の負のフィードバック制御として機能する。 ^{[24] [28]}
3. タンパク質間相互作用（PPI）によるアロステリック阻害と活性化。^[29]実際、いくつかのタンパク質は複数の解糖系酵素と相互作用し、それを制御します。^[30]
4. 翻訳後修飾（PTM）。^[31]特に、リン酸化と脱リン酸化は肝臓におけるピルビン酸キナーゼの制御の重要なメカニズムである。
5. ローカリゼーション^[28]

動物では、膵臓が肝臓と連携して血糖値を調節することが恒常性の重要な部分である。膵島のβ細胞は血糖濃度に敏感である。^[32]血糖濃度が上昇すると、β細胞はインスリンを血液中に放出し、特に肝臓に影響を及ぼしますが、脂肪細胞や筋肉細胞にも影響を及ぼし、これらの組織は血液からグルコースを除去します。血糖値が低下すると、膵臓のβ細胞はインスリンの産生を停止しますが、代わりに隣接する膵臓のα細胞を刺激してグルカゴンを血液中に放出します。 ^{[32]これにより、肝臓は貯蔵}グリコーゲンを分解し、糖新生によってグルコースを血液中に放出します。血糖値の低下が特に急速または重度の場合、他のグルコースセンサーが副腎から血液中にエピネフリンを放出します。これはグルカゴンと同じ作用をグルコース代謝に及ぼしますが、その効果はより顕著です。^[32] 肝臓ではグルカゴンとエピネフリンが、解糖、脂肪酸合成、コレステロール合成、糖新生、グリコーゲン分解という重要な調節酵素のリン酸化を引き起こす。インスリンはこれらの酵素に逆の効果を持つ。 ^[33]これらの酵素のリン酸化と脱リン酸化（最終的には血糖値に応じて）は、肝臓、脂肪、筋肉細胞でこれらの経路を制御する主な方法である。したがって、ホスホフルクトキナーゼのリン酸化は解糖を阻害するが、インスリンの作用によるその脱リン酸化は解糖を刺激する。^[33]

3 つの調節酵素は、ヘキソキナーゼ(肝臓ではグルコキナーゼ)、ホスホフルクトキナーゼ、およびピルビン酸キナーゼです。解糖経路を通る流量は、細胞内外の両方の状況に応じて調整されます。解糖を制御する内部因子は、主に細胞の必要に応じて十分な量のATP を提供するために制御します。外部因子は主に肝臓、脂肪組織、および筋肉に作用し、食後に血液から大量のグルコースを除去できます (したがって、組織の種類に応じて余分なグルコースを脂肪またはグリコーゲンとして貯蔵することにより、高血糖を防止します)。肝臓はまた、食間、絶食中、および運動中に血液中にグルコースを放出し、グリコーゲン分解と糖新生によって低血糖を防止します。これらの後者の反応は、肝臓での解糖の停止と一致します。

さらに、ヘキソキナーゼとグルコキナーゼは、ホルモン効果とは独立して、さまざまな組織の細胞へのグルコースの入り口で制御として機能します。ヘキソキナーゼは細胞内のグルコース-6-リン酸（G6P）レベルに反応し、グルコキナーゼの場合は血液中の血糖値に反応して、さまざまな組織の解糖経路の完全な細胞内制御を行います（以下を参照）。^[33]

グルコースは、ヘキソキナーゼまたはグルコキナーゼによって G6P に変換されると、グリコーゲンに変換するためにグルコース-1-リン酸(G1P)に変換されるか、または解糖によってピルビン酸に変換され、ミトコンドリアに入り、アセチル CoAに変換されてからクエン酸に変換されます。余分なクエン酸はミトコンドリアから細胞質に戻され、そこでATP クエン酸リアーゼによってアセチル CoAとオキサロ酢酸(OAA)が再生されます。アセチル CoA は次に脂肪酸合成とコレステロール合成に使用されます。これらは、血中のグルコース濃度が高い場合に余分なグルコースを利用する 2 つの重要な方法です。これらの反応を触媒する調節酵素は、肝細胞に対するインスリンの作用によって脱リン酸化されると、これらの機能を果たします。食間、絶食、運動、または低血糖時には、グルカゴンとエピネフリンが血中に放出されます。これにより、肝臓グリコーゲンはG6Pに戻され、肝臓特異的酵素グルコース6ホスファターゼによってグルコースに変換され、血液中に放出されます。グルカゴンとエピネフリンはまた、非炭水化物基質をG6Pに変換する糖新生を刺激し、これがグリコーゲン由来のG6Pに結合したり、肝臓グリコーゲン貯蔵が枯渇したときにそれを代替します。脳はほとんどの状況下でグルコースをエネルギー源として利用するため、これは脳機能にとって重要です。^[34]特にホスホフルクトキナーゼ、またある程度はピルビン酸キナーゼの同時リン酸化は、糖新生とグリコーゲン分解と同時に起こる解糖を防ぎます。

すべての細胞にはヘキソキナーゼという酵素が含まれており、細胞内に取り込まれたグルコースをグルコース-6-リン酸(G6P) に変換する触媒作用をします。細胞膜は G6P を通さないため、ヘキソキナーゼは基本的にグルコースを細胞内に輸送し、細胞から逃げ出せないようにします。ヘキソキナーゼは細胞内の G6P レベルが高いと阻害されます。したがって、細胞内へのグルコースの流入速度は、解糖とグリコーゲン合成(グリコーゲンを貯蔵する細胞、つまり肝臓と筋肉) によって G6P がどれだけ速く処理されるかに部分的に依存します。^{[33] [35]}

グルコキナーゼはヘキソキナーゼとは異なり、G6Pによって阻害されません。これは肝細胞に存在し、血液中のグルコースが豊富な場合にのみ、細胞に入るグルコースをリン酸化してG6Pを形成します。これは肝臓の解糖経路の最初のステップであるため、この臓器の解糖経路の制御にさらなる層を与えます。^[33]

ホスホフルクトキナーゼは、不可逆的なステップの 1 つであり、主要なアロステリック効果因子であるAMPとフルクトース 2,6-ビスリン酸(F2,6BP) を持つため、解糖経路における重要な制御ポイントです。

F2,6BP はホスホフルクトキナーゼ (PFK-1) の非常に強力な活性化因子であり、これは F6P が第 2 のホスホフルクトキナーゼ ( PFK2 ) によってリン酸化されるときに合成されます。肝臓では、血糖値が低くグルカゴンがcAMP を上昇させると、PFK2 がプロテインキナーゼ Aによってリン酸化されます。リン酸化によって PFK2 が不活性化され、このタンパク質の別のドメインがフルクトースビスホスファターゼ-2 として活性化され、F2,6BP が再び F6P に変換されます。グルカゴンとエピネフリンはどちらも肝臓で cAMP レベルを高くします。肝臓の F2,6BP レベルが低下すると、ホスホフルクトキナーゼの活性が低下し、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼの活性が上昇するため、糖新生 (つまり、「逆解糖」) が促進されます。これは、このような状況での肝臓の役割と一致しています。なぜなら、肝臓はこれらのホルモンに反応して、血液中にブドウ糖を放出するからです。

ATPはAMPとPFK酵素のアロステリックエフェクター部位をめぐって競合する。細胞内のATP濃度はAMPよりもはるかに高く、通常は100倍高いが^[36]、ATP濃度は生理的条件下で約10％以上変化しないのに対し、ATPが10％低下するとAMPは6倍増加する。^[37]したがって、ATPがアロステリックエフェクターとして適切かどうかは疑問である。AMPの増加は、細胞内の エネルギーチャージの減少の結果である。

クエン酸は、 in vitro試験ではATP の阻害効果を高めることでホスホフルクトキナーゼを阻害します。しかし、細胞質内のクエン酸は主に脂肪酸とコレステロールの合成 のためのアセチル CoAへの変換に利用されるため、これがin vivo で意味のある効果であるかどうかは疑わしいです。

p53誘導酵素であるTIGARは、ホスホフルクトキナーゼの調節を担い、酸化ストレスから保護する働きをする。^[38] TIGARは、F2,6BPを調節する二重の機能を持つ単一酵素である。これは、炭素2位のリン酸を切断してF6Pを生成するホスファターゼ（フルクトース-2,6-ビスホスファターゼ）として機能することができる。また、F6Pの炭素2位にリン酸を付加してF2,6BPを生成するキナーゼ（PFK2）として機能することもできる。ヒトでは、TIGARタンパク質はC12orf5遺伝子によってコードされている。TIGAR酵素は、グルコース-6-リン酸（G6P）に異性化するフルクトース-6-リン酸（F6P）の蓄積を作り出すことによって、解糖系の進行を妨げる。G6Pの蓄積は、炭素をペントースリン酸経路に迂回させる。^{[39] [40]}

解糖系の最終段階はピルビン酸キナーゼによって触媒され、ピルビン酸と別のATPが形成される。これは、さまざまな転写、共有結合、非共有結合の調節機構によって制御されており、組織によって大きく異なる可能性がある。^{[41] [42] [43]}たとえば、肝臓では、ピルビン酸キナーゼはグルコースの利用可能性に基づいて制御されている。絶食中（グルコースが利用できない状態）には、グルカゴンがプロテインキナーゼAを活性化し、これがピルビン酸キナーゼをリン酸化して阻害する。^{[44]血糖値が上昇すると}インスリンが分泌され、これがプロテインホスファターゼ1を活性化して、ピルビン酸キナーゼの脱リン酸化と再活性化を引き起こす。^{[44]これらの制御により、ピルビン酸キナーゼが逆反応を触媒する酵素（}ピルビン酸カルボキシラーゼとホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ）と同時に活性化することが防止され、無駄なサイクルが防止される。 [ ^44]逆に、筋肉中に存在するピルビン酸キナーゼのアイソフォームは、タンパク質キナーゼA（筋肉中のアドレナリンによって活性化される）の影響を受けないため、断食中でも筋肉中の解糖系は活発に機能し続ける。^[44]

解糖系の全体的なプロセスは次のとおりです。

グルコース + 2 NAD ⁺ + 2 ADP + 2 P _i → 2 ピルビン酸 + 2 NADH + 2 H ⁺ + 2 ATP + 2 H ₂ O

解糖系が無期限に続くと、NAD ^{+ が}すべて使い果たされ、解糖系は停止します。解糖系を継続するには、生物が NADH を NAD ⁺に酸化できなければなりません。これがどのように行われるかは、どの外部電子受容体が利用可能かによって異なります。

これを実現する方法の 1 つは、単にピルビン酸を酸化させることです。このプロセスでは、乳酸発酵と呼ばれるプロセスで、ピルビン酸が乳酸(乳酸の共役塩基) に変換されます。

ピルビン酸 + NADH + H ⁺ → 乳酸 + NAD ⁺

このプロセスは、ヨーグルトを作るときに関係するバクテリアで起こります(乳酸が牛乳を凝固させます)。このプロセスは、例えば酸素が不足している酷使された筋肉など、低酸素 (または部分的に嫌気性) 状態の動物でも起こります。多くの組織では、これは細胞の最後のエネルギー源であり、ほとんどの動物組織は長時間の嫌気性状態に耐えることができません。

酵母などの一部の生物は、エタノール発酵と呼ばれるプロセスでNADHをNAD ⁺に戻します。このプロセスでは、ピルビン酸は最初にアセトアルデヒドと二酸化炭素に変換され、次にエタノールに変換されます。

乳酸発酵とエタノール発酵は酸素がなくても起こります。この嫌気性発酵により、多くの単細胞生物は解糖を唯一のエネルギー源として利用できるようになります。

NAD ⁺の無酸素再生は、脊椎動物の短時間の激しい運動中、つまり人間が最大限努力しているときの 10 秒から 2 分間の期間にのみ、エネルギー生成の効果的な手段です (運動強度が低い場合、アザラシ、クジラ、その他の水生脊椎動物などの潜水動物の筋肉活動をはるかに長時間維持できます)。これらの条件下では、NADH が電子をピルビン酸に提供して乳酸を形成することで NAD ⁺が補充されます。これにより、グルコース分子 1 個あたり 2 個の ATP 分子、つまりグルコースのエネルギー ポテンシャル (細菌では 38 個の ATP 分子) の約 5% が生成されます。しかし、この方法で ATP が生成される速度は、酸化的リン酸化の約 100 倍です。水素イオンが筋肉に蓄積すると細胞質の pH が急速に低下し、最終的に解糖に関与する酵素が阻害されます。

激しい運動中に筋肉が焼けるような感覚を感じるのは、好気性代謝が筋肉のエネルギー需要に追いつかなくなったときに、グルコースの酸化から二酸化炭素と水へのグルコース発酵への移行中に水素イオンが放出されるためです。これらの水素イオンは乳酸の一部を形成します。体は、低酸素状態では、効率は劣るもののより速いこの方法で ATP を生成します。これは、20 億年から 25 億年前の間に大気中の酸素濃度が高くなる前の初期の生物の主なエネルギー生成手段であったと考えられており、細胞内の NAD ⁺の好気性補充よりも古いエネルギー生成方法を表しています。

哺乳類の肝臓は、好気条件下でこの過剰な乳酸をピルビン酸に戻すことで除去します。コリ回路を参照してください。

ピルビン酸から乳酸への発酵は「嫌気性解糖」とも呼ばれますが、解糖は酸素の有無に関係なくピルビン酸の生成で終了します。

上記の 2 つの発酵例では、NADH は 2 つの電子をピルビン酸に渡すことによって酸化されます。しかし、嫌気性細菌は細胞呼吸において、硝酸塩や亜硝酸塩などの窒素化合物、硫酸塩、亜硫酸塩、二酸化硫黄、元素硫黄などの硫黄化合物、二酸化炭素、鉄化合物、マンガン化合物、コバルト化合物、ウラン化合物など、さまざまな化合物を末端電子受容体として使用します。

好気性真 核生物では、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスで、空気中の酸素を最終的な電子受容体として使用する複雑なメカニズムが発達しています。ミトコンドリアを持たない好気性 原核生物は、より単純なさまざまなメカニズムを使用します。

• まず、 解糖系で生成されたNADH + H ^+は、ミトコンドリアに運ばれて酸化され、解糖系を継続するために必要なNAD ^+が再生される必要がある。しかし、ミトコンドリア内膜はNADHとNAD ⁺に対して不浸透性である。^[45] そのため、ミトコンドリア膜を越えてNADHからの電子を輸送するために2つの「シャトル」が使用される。それらは、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルとグリセロールリン酸シャトルである。前者では、NADHからの電子が細胞質オキサロ酢酸に運ばれ、リンゴ酸が形成される。次に、リンゴ酸はミトコンドリア内膜を通過してミトコンドリアマトリックスに入り、そこでNAD ⁺によって再酸化され、ミトコンドリア内オキサロ酢酸とNADHが形成される。その後、オキサロ酢酸はアスパラギン酸に変換されて細胞質に再利用され、アスパラギン酸はミトコンドリアの外に容易に輸送されます。グリセロールリン酸シャトルでは、細胞質NADHからの電子がジヒドロキシアセトンに転送されてグリセロール-3-リン酸が形成され、これはミトコンドリア外膜を容易に通過します。グリセロール-3-リン酸は次にジヒドロキシアセトンに再酸化され、その電子をNAD ⁺ではなくFADに供与します。^[45]この反応はミトコンドリア内膜で起こり、FADH _2が電子を直接コエンザイムQ（ユビキノン）に供与することを可能にします。コエンザイムQは電子伝達系の一部であり、最終的に電子を分子状酸素O ₂に伝達して水を形成し、エネルギーが放出されて最終的にATPの形で捕捉されます。
• 解糖系の最終産物であるピルビン酸（およびNAD ^{+ ）は、}ピルビン酸脱炭酸と呼ばれるプロセスでミトコンドリア内でアセチルCoA、CO ₂、およびNADH + H ⁺に変換されます。
• 結果として生じたアセチル CoA はクエン酸回路(またはクレブス回路) に入り、そこでアセチル CoA のアセチル基は 2 つの脱炭酸反応によって二酸化炭素に変換され、さらにミトコンドリア内に NADH + H ⁺が形成されます。
• ミトコンドリア内のNADH + H ^+は電子伝達系によってNAD ⁺に酸化され、最終的な電子受容体として酸素を使用して水を形成します。このプロセス中に放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横切る水素イオン（またはプロトン）勾配を作成するために使用されます。
• 最後に、プロトン勾配を利用して、酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスで酸化されたNADH + H ^{+ごとに約}2.5ATPを生成します。^[45]

解糖系で生成されるピルビン酸は、炭水化物を脂肪酸やコレステロールに変換する上で重要な媒介物である。^{[46]これは、}ミトコンドリア内でピルビン酸がアセチルCoAに変換されることによって起こる。しかし、このアセチルCoAは、脂肪酸やコレステロールの合成が行われる細胞質に輸送される必要がある。これは直接起こることはできない。細胞質のアセチルCoAを得るために、クエン酸（アセチルCoAとオキサロ酢酸の縮合によって生成される）がクエン酸回路から取り除かれ、ミトコンドリア内膜を通って細胞質に運ばれる。^{[46]そこで、クエン酸は}ATPクエン酸リアーゼによってアセチルCoAとオキサロ酢酸に分解される。オキサロ酢酸はリンゴ酸としてミトコンドリアに戻される（そして、オキサロ酢酸に戻って、より多くのアセチルCoAをミトコンドリアから移送する）。細胞質アセチルCoAは、アセチルCoAカルボキシラーゼによってカルボキシル化されてマロニルCoAとなり、脂肪酸合成の最初のステップ となる。また、アセトアセチルCoAと結合して3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA ）を形成し、コレステロール合成の律速段階となる。^[47]コレステロールは、そのまま細胞膜の構造成分として使用することも、ステロイドホルモン、胆汁酸塩、ビタミンDの合成に使用することもできる。^{[35] [46] [47]}

解糖系で生成されたピルビン酸分子は、ミトコンドリア内膜を通過してマトリックスに能動的に輸送され、そこで酸化されて補酵素Aと結合してCO ₂、アセチルCoA、NADHを形成するか、 ^[35]ピルビン酸カルボキシラーゼによってカルボキシル化されてオキサロ酢酸を形成する。この後者の反応は、クエン酸回路のオキサロ酢酸の量を「満たす」ため、補充反応（ギリシャ語で「満たす」という意味）となり、活動によって組織のエネルギー需要（心臓や骨格筋など）が突然増加したときに、アセチルCoAを代謝する回路の能力を高める。^[48]クエン酸回路 では、すべての中間体（クエン酸、イソクエン酸、α-ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸など）が回路の各ターンで再生される。したがって、これらの中間体のいずれかをミトコンドリアに追加すると、その追加量が回路内に保持され、1つが他の中間体に変換されるにつれて他のすべての中間体が増える。したがって、オキサロ酢酸を追加すると、すべてのクエン酸中間体の量が大幅に増加し、それによって回路のアセチルCoA代謝能力が向上し、その酢酸成分がCO2_と水に変換され、回路でオキサロ酢酸と結合するアセチルCoAの追加分子ごとに11個のATPと1個のGTP分子を形成するのに十分なエネルギーが放出される。^[48]

クエン酸回路からオキサロ酢酸をカタプレロティックに除去するために、リンゴ酸をミトコンドリアから細胞質に輸送し、再生できるオキサロ酢酸の量を減少させることができます。^[48]さらに、クエン酸中間体はプリン、ピリミジン、ポルフィリンなどのさまざまな物質を形成するために絶えず使用されています。^[48]

この論文は、グルコースをピルビン酸に酸化する際に潜在的な化学エネルギーを使用可能な化学エネルギーに変換するという解糖系の異化的役割に焦点を当てています。解糖経路の代謝物の多くは同化経路でも使用され、その結果、生合成のための炭素骨格の供給を維持するために、この経路を通る流量が重要です。^[49]

以下の代謝経路はすべて、代謝産物の供給源として解糖に大きく依存しています。

• ペントースリン酸経路は、解糖系で生成される最初の中間体であるグルコース-6-リン酸の脱水素から始まり、さまざまなペントース糖と、 脂肪酸とコレステロールの合成に必要なNADPH を生成します。
• グリコーゲンの合成も、解糖経路の最初にグルコース-6-リン酸から始まります。
• トリグリセリドとリン脂質の形成に必要なグリセロールは、解糖中間体であるグリセルアルデヒド-3-リン酸から生成されます。
• 解糖後のさまざまな経路：

• 脂肪酸合成
• コレステロール合成
• クエン酸回路は次のような結果をもたらします。

• アミノ酸合成
• ヌクレオチド合成
• テトラピロール合成

糖新生と解糖は多くの中間体を共有しているが、機能的には一方が他方の分岐や支流ではない。両方の経路には2つの調節段階があり、一方の経路で活性化すると、もう一方の経路では自動的に不活性化される。したがって、2つのプロセスは同時に活性化することはできない。^[50]実際、両方の反応セットが同時に非常に活発であれば、結果として反応サイクルごとに4つの高エネルギーリン酸結合（2つのATPと2つのGTP）が加水分解されることになる。^[50]

NAD ^{+ は}解糖系における酸化剤であり、他のほとんどのエネルギー産生代謝反応（脂肪酸のベータ酸化やクエン酸回路など）でも酸化剤である。このようにして生成された NADH は、主に最終的に電子をO ₂に渡して水を生成するために使用されるか、またはO ₂が利用できない場合は、乳酸やエタノールなどの化合物を生成するために使用される（上記の NAD ⁺の無酸素再生を参照）。NADH は合成プロセスにはほとんど使用されず、注目すべき例外は糖新生である。脂肪酸とコレステロールの合成中、還元剤はNADPHである。この違いは、NADPH は生合成反応中に消費されるのに対し、NADH はエネルギー産生反応で生成されるという一般原則を例示している。^[50] NADPH の供給源は 2 つある。リンゴ酸が「NADP ⁺結合リンゴ酸酵素」ピルビン酸によって酸化的に脱炭酸されると、CO ₂と NADPH が形成される。 NADPHはペントースリン酸経路によっても生成され、グルコースをリボースに変換し、ヌクレオチドや核酸の合成に使用したり、ピルビン酸に分解したりします。^[50]

細胞によるグルコースの取り込みはインスリンシグナルに反応して起こり、その後グルコースは解糖によって分解され、血糖値が下がります。しかし、糖尿病でみられるインスリン抵抗性やインスリンレベルの低下は高血糖を引き起こし、血中のグルコースレベルが上昇し、細胞にグルコースが適切に取り込まれなくなります。肝細胞は糖新生を介してこの高血糖にさらに寄与します。肝細胞の解糖は肝臓でのグルコース産生を制御し、肝臓でグルコースが過剰に産生され、体内で分解される手段がない場合、高血糖になります。^[51]

解糖系の変異は、代謝経路の重要性から、一般的にはまれです。発生する変異の大部分は、細胞の呼吸不能につながり、その結果、早期に細胞死を引き起こします。しかし、一部の変異（グリコーゲン貯蔵疾患および他の炭水化物代謝の先天性異常）は見られ、その顕著な例としては、慢性溶血性貧血につながるピルビン酸キナーゼ欠損症があります。 ^[要出典]

ACSF3欠損によるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）では、ピルビン酸脱水素酵素複合体やα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体などのミトコンドリア酵素の脂肪化が減少することで解糖が50%減少します。^[52]

悪性腫瘍細胞は、非癌性組織の10倍の速さで解糖を行う。^[53]発生過程において、毛細血管のサポートが限られているため、腫瘍細胞内で低酸素状態（酸素供給の減少）になることが多い。そのため、これらの細胞はATP（アデノシン三リン酸）を得るために解糖などの嫌気性代謝プロセスに依存する。一部の腫瘍細胞は特定の解糖酵素を過剰発現し、その結果、解糖速度が速くなる。^[54]これらの酵素は多くの場合、従来の解糖酵素のアイソザイムであり、従来のフィードバック阻害に対する感受性が変化する。解糖活性の増加は、この嫌気性経路から十分なATPを生成することにより、最終的に低酸素状態の影響を打ち消す。^{[55]この現象は1930年に}オットー・ワールブルクによって初めて説明され、ワー​​ルブルク効果と呼ばれている。ワールブルク仮説は、癌は細胞の制御不能な増殖ではなく、ミトコンドリア代謝の機能不全によって主に引き起こされると主張している。ワールブルク効果を説明するために、いくつかの理論が提唱されている。その1つの理論は、解糖の増加は体の正常な保護プロセスであり、悪性変化は主にエネルギー代謝によって引き起こされる可能性があると示唆している。^[56]

この高い解糖速度は重要な医療用途があり、悪性腫瘍による高好気性解糖は、陽電子放出断層撮影（PET）による2-18F -2-デオキシグルコース（FDG）（放射性修飾ヘキソキナーゼ基質）の取り込みを画像化することにより、癌の診断と治療反応のモニタリングに臨床的に利用^されている。^{[57] [58]}

ミトコンドリア代謝に影響を与え、解糖を減らして癌細胞を飢餓状態にすることで癌を治療する研究が、ケトン食を含む様々な新しい方法で進行中である。^{[59] [60] [61]}

下の図は、ヒトのタンパク質名を示しています。他の生物では名前が異なる場合があり、アイソザイムの数(HK1、HK2 など) も異なる可能性があります。

下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[§ 1]}

解糖系の代謝産物の中には、別名や命名法を持つものがあります。これは、一部にはカルビン回路などの他の経路と共通するものがあるためです。

フィッシャー投影図で描かれた解糖系の中間体は段階的に化学変化している様子を示している。このような図は多角形モデル表現に例えることができる。^[62]

• 炭水化物の異化
• クエン酸回路
• コリサイクル
• 発酵（生化学）
• 糖新生
• 解糖振動
• グリコーゲン症（グリコーゲン貯蔵疾患）
• 先天性炭水化物代謝異常
• ペントースリン酸経路
• ピルビン酸脱炭酸
• トリオースキナーゼ

• IUBMBが提供する詳細な解糖アニメーション(Adobe Flash が必要)
• RCSB PDBにおける解糖系における解糖酵素
• wdv.com のアニメーション付き解糖回路
• 代謝、細胞呼吸、光合成 - 生化学、分子生物学、細胞生物学の仮想図書館
• ufp.pt の解糖系の背後にある化学的論理
• ExPASyの Expasy 生化学経路ポスター
• メディカルニーモニックス.com : 317 5468
• metpath: 解糖系のインタラクティブな表現