軸索輸送

軸索輸送（軸索形質輸送または軸索形質流とも呼ばれる）は、脂質、シナプス小胞、タンパク質、ミトコンドリア、その他の細胞小器官を、軸索の細胞質（軸索形質と呼ばれる）を介してニューロンの細胞体へ、また細胞体からニューロンへ移動させる細胞プロセスである。^{[ 1 ]}軸索の中には数メートルにも及ぶものもあるため、ニューロンは核や細胞小器官の産物を軸索の末端まで拡散に頼ることはできない。軸索輸送は、分解されるべき分子を軸索から細胞体へ移動させ、そこでリソソームによって分解される役割も担っている。^{[ 2 ]}

細胞体に向かう動きは逆行性輸送と呼ばれ、シナプスに向かう動きは順行性輸送と呼ばれる。^{[ 3 ] [ 4 ]}

軸索タンパク質の大部分は神経細胞体で合成され、軸索に沿って輸送される。一部のmRNA翻訳は軸索内で実証されている。^{[ 5 ] [ 6 ]}軸索輸送はニューロンの生涯を通じて起こり、その成長と生存に不可欠である。微小管（チューブリンでできている）は軸索の長さに沿って走り、輸送のための主要な細胞骨格「トラック」を提供する。キネシンとダイニンは、それぞれ順行性（細胞体から軸索先端に向かって前方）と逆行性（細胞体（細胞体）に向かって後方）に貨物を移動させるモータータンパク質である。モータータンパク質は、ミトコンドリア、細胞骨格ポリマー、オートファゴソーム、神経伝達物質を含むシナプス小胞など、いくつかの異なる貨物に結合して輸送する。

軸索輸送は、速い場合も遅い場合もあり、順行性（細胞体から離れる方向）または逆行性（軸索から細胞体へ物質を運ぶ方向）のいずれかである。

小胞貨物は比較的速く（50～400  mm/日）移動するのに対し、可溶性（細胞質）タンパク質や細胞骨格タンパク質の輸送にははるかに長い時間がかかります（8 mm/日未満で移動 ）。^{[ 7 ]}高速軸索輸送の基本メカニズムは何十年も前から理解されていますが、低速軸索輸送のメカニズムは、高度なイメージング技術の結果として、ごく最近になってようやく明らかになりつつあります。^{[ 8 ]}蛍光顕微鏡などの蛍光標識技術により、ニューロンにおける輸送を直接可視化することが可能になりました。

研究により、細胞骨格の「遅い」貨物の移動は実際には速いが、速い貨物とは異なり、頻繁に停止するため、全体の輸送速度がはるかに遅くなることが明らかになった。このメカニズムは、遅い軸索輸送の「ストップ・アンド・ゴー」モデルとして知られており、細胞骨格タンパク質であるニューロフィラメントの輸送について広く検証されている。^{[ 9 ]}可溶性（細胞質）貨物の移動はより複雑だが、可溶性タンパク質が多タンパク質複合体を形成し、それが高速軸索輸送で移動するより速く移動する貨物との一時的な相互作用によって運ばれるという同様の基盤があるようだ。^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} 類似例として、地下鉄の各駅停車と急行列車の輸送速度の違いが挙げられる。どちらのタイプの列車も駅間を同様の速度で走行するが、各駅停車はすべての駅に停車するため終点に到達するのに時間がかかり、急行は途中で数駅しか停車しない。

順行性（「オルソグラフィー」とも呼ばれる）輸送とは、分子や細胞小器官が細胞体（ソマとも呼ばれる）からシナプスや細胞膜へと外側へ移動することである。

微小管に沿った速い成分と遅い成分の両方の個々の貨物（輸送小胞内）の順行性移動^{[ 4 ]}はキネシンによって媒介される。^{[ 2 ]}いくつかのキネシンが遅い輸送に関与していることが示唆されているが^{[ 8 ]} 、遅い成分貨物の輸送中に「一時停止」を生成するメカニズムはまだ不明である。

遅い順行性輸送には 2 つのクラスがあります。1 つは主に微小管と神経フィラメントを 0.1 ～ 1 ミリメートル/日で運ぶ遅い成分 a (SCa) であり、もう 1 つは 200 種類以上のタンパク質とアクチンを最大 6 ミリメートル/日の速度で運ぶ遅い成分 b (SCb) です。^{[ 8 ]}アクチンも運ぶ遅い成分 b は、網膜細胞の軸索で 2 ～ 3 ミリメートル/日の速度で輸送されます。

潜伏状態からの再活性化中、単純ヘルペスウイルス（HSV）は溶解サイクルに入り、順行性輸送機構を利用して後根神経節ニューロンから皮膚や粘膜へと移動し、その後感染する。^{[ 13 ]}

順行性輸送モーターであるキネシンのカーゴ受容体は、アルツハイマー病に見られる老人斑を生成する親タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質（APP）であることが確認されている。^{[ 14 ]} APPの細胞質カルボキシ末端にある15アミノ酸ペプチドは、従来のキネシン-1に高い親和性で結合し、イカの巨大軸索における外来性カーゴの輸送を媒介する。^{[ 15 ]}

T _{1強調 MRI の}造影剤であるマンガンは、実験動物の脳に定位的に注入された後、順行性輸送によって移動し、それによって、Robia Pautler、Elaine Bearer、および Russ Jacobs によって開拓されたように、生きた動物の全脳 MR イメージングによって回路が明らかになります。キネシン軽鎖 1 ノックアウト マウスの研究により、Mn ²⁺は視神経と脳内でキネシンベースの輸送によって移動することが明らかになりました。海馬投射と視神経の両方での輸送は APP にも依存します。^{[ 16 ]}海馬から前脳への輸送は加齢とともに減少し、目的地はアルツハイマー病プラークの存在によって変化します。^{[ 17 ]}

逆行輸送は、分子や細胞小器官を軸索終末から細胞体へと運びます。逆行軸索輸送は細胞質ダイニンによって媒介され、例えば、化学メッセージやエンドリソソームに向かうエンドサイトーシス産物を軸索から細胞へと送り返すために使用されます。^{[ 2 ]}生体内での平均速度は約 2 μm/秒で動作し、^{[ 18 ] [ 19 ]}高速逆行輸送は 1 日あたり 10 ～ 20 センチメートルを移動できます。^{[ 2 ]}

高速逆行輸送は、使用済みのシナプス小胞やその他の物質を細胞体へ戻し、軸索終末の状態を細胞体に知らせます。逆行輸送は、TRK（神経成長因子受容体）などの生存シグナルをシナプスから細胞体へ運びます。^{[ 20 ]}一部の病原体は、このプロセスを利用して神経系に侵入します。病原体は軸索の末端から侵入し、逆行輸送によって細胞体へ移動します。例としては、破傷風毒素、単純ヘルペスウイルス、狂犬病ウイルス、ポリオウイルスなどがあります。このような感染症では、感染から症状の発現までの遅延は、病原体が細胞体に到達するのに必要な時間に対応します。^{[ 21 ]}単純ヘルペスウイルスは、そのライフサイクルに応じて軸索内を双方向に移動しますが、侵入するカプシドの極性としては逆行輸送が優勢です。^{[ 22 ]}

軸索輸送が阻害または中断されると、正常な生理機能が病態生理に変わり、軸索球状体と呼ばれる軸索形質の蓄積が生じる可能性がある。軸索輸送はさまざまな方法で阻害される可能性があるため、軸索球状体は、遺伝性、外傷性、虚血性、感染性、毒性、変性性、および白質脳症と呼ばれる特定の白質疾患を含む、さまざまな種類の疾患で見られる。いくつかのまれな神経変性疾患は、モータータンパク質であるキネシンとダイニンの遺伝子変異に関連しており、これらの場合、軸索輸送が病態を媒介する主要な役割を担っている可能性が高い。^{[ 23 ] [ 24 ]}軸索輸送の機能不全は、アルツハイマー病やパーキンソン病などの散発性（一般的な）神経変性疾患にも関連している。^{[ 8 ]}これは主に、罹患ニューロンでは必ず大きな軸索蓄積が見られるという多数の観察結果と、これらの疾患の家族性形態で役割を果たすことが知られている遺伝子が、正常な軸索輸送でも役割を果たしていると考えられていることによるものです。しかし、後者の疾患における軸索輸送の関与を示す直接的な証拠はほとんどなく、他のメカニズム（直接的なシナプス毒性など）の方がより関連している可能性があります。

血管性網膜症における虚血領域の境界部での軸索輸送の停止は、神経線維の腫脹を引き起こし、軟性滲出物や綿毛状斑を生じさせる。

軸索は生命維持に必要なタンパク質や物質の輸送を軸索輸送に依存しているため、びまん性軸索損傷など、輸送を阻害する損傷を受けると、遠位軸索がワラー変性と呼ばれる過程で変性する。細胞分裂に必要な微小管を変化させることで癌の増殖を阻害する抗がん剤は、微小管が軸索輸送に必要であるため、神経にも損傷を与える。

狂犬病ウイルスは逆行性軸索輸送によって中枢神経系に到達する。^{[ 25 ]}破傷風神経毒は、神経筋接合部でニドゲンタンパク質に結合して細胞内に取り込まれ、シグナル伝達エンドソームで細胞体に向かって逆行輸送される。^{[ 26 ]}ヘルペスウイルスなどの神経向性ウイルスは、エレイン・ベアラーの研究グループによって示されたように、細胞輸送機構を使用して軸索内を移動する。^{[ 27 ] [ 28 ]}他の感染性病原体も軸索輸送を使用していると考えられている。^{[ 29 ]}このような感染は、アルツハイマー病やその他の神経変性神経疾患の一因となっていると考えられている。^{[ 30 ] [ 31 ]}

• 鞭毛内輸送