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コピー数多型（CNV）は、ゲノムの一部が繰り返され、ゲノム内の繰り返しの数が個人間で異なる現象です。[1]コピー数多型は構造変異の一種であり、具体的には、かなりの数の塩基対に影響を及ぼす重複または欠失イベントの一種です。 [2]ヒトゲノム全体の約3分の2は繰り返しで構成されている可能性があり[3]、ヒトゲノムの4.8〜9.5％はコピー数多型に分類できます。[4]哺乳類では、コピー数多型は、集団および疾患表現型に必要な変異を生成する上で重要な役割を果たしています。[1]
コピー数変異は、一般的に短い反復と長い反復の 2 つの主なグループに分類できます。ただし、2 つのグループの間に明確な境界はなく、分類は対象となる遺伝子座の性質によって異なります。短い反復には、主にジヌクレオチド反復 (2 つの反復ヌクレオチド、例: ACACAC...) とトリヌクレオチド反復が含まれます。長い反復には、遺伝子全体の反復が含まれます。反復のサイズに基づくこの分類は、サイズが反復を最も生じさせるメカニズムの種類を調べる上で重要な要素であるため、最も明白な分類タイプです。[5]したがって、これらの反復が表現型に与える影響も明らかになります。
種類と染色体再配列
短いコピー数変異の最もよく知られた例の 1 つは、神経疾患であるハンチントン病の原因となるハンチンチン遺伝子の CAG 塩基対の 3 塩基繰り返しです。[6]この特定のケースでは、 3 塩基繰り返し拡張で CAG 3 塩基が 36 回以上繰り返されると、個人でハンチントン病を発症する可能性が高くなり、子孫に遺伝する可能性が高くなります。[6] CAG 3 塩基の繰り返し数は、ハンチントン病の発症年齢と逆相関しています。 [7]これらのタイプの短い繰り返しは、後で詳しく説明するポリメラーゼの滑り、テンプレートの切り替え、フォークの切り替えなど、複製中のポリメラーゼ活動のエラーが原因であると考えられることがよくあります。これらのコピー数変異の短い繰り返しサイズは、これらの繰り返し領域がポリメラーゼによって誤認識されやすく、複製された領域が再度複製されて繰り返しの余分なコピーにつながる可能性があるため、ポリメラーゼのエラーにつながります。[8]さらに、これらの3ヌクレオチドの繰り返しが遺伝子のコーディング部分の同じ読み枠内にある場合、同じアミノ酸の長い鎖となり、細胞内にタンパク質凝集体を形成する可能性があります。 [7]また、これらの短い繰り返しが遺伝子の非コーディング部分にある場合、遺伝子の発現や調節に影響する可能性があります。 一方、ゲノム内で遺伝子全体の可変数の繰り返しが特定されることはあまりありません。遺伝子全体の繰り返しの一例としては、α-アミラーゼをコードするα-アミラーゼ1遺伝子 ( AMY1 ) が挙げられますが、α-アミラーゼは、異なる食生活を送る異なる集団間でコピー数に大きな変動があります。[9] AMY1遺伝子がコピー数を増減できる具体的なメカニズムはまだ議論の余地がありますが、いくつかの仮説では、非相同末端結合またはマイクロホモロジーを介した末端結合がこれらの遺伝子全体の繰り返しの原因である可能性が高いと示唆しています。[9]遺伝子全体の繰り返しは、その特定の遺伝子の発現に即座に影響を及ぼし、 AMY1遺伝子のコピー数変異が食生活に関連しているという事実は、近年の人類の進化的適応の注目すべき例です。[9]これらはコピー数変異が分類される一般的なグループですが、コピー数変異が影響を与える塩基対の正確な数は、関心のある特定の遺伝子座によって異なります。現在、報告されているすべてのコピー数変異のデータを使用した場合、コピー数変異の平均サイズは約118kb、中央値は約18kbです。[10]
コピー数多型の構造的アーキテクチャに関しては、研究により、コピー数多型が4倍も濃縮されているゲノムのホットスポット領域が示唆され、定義されています。[2]これらのホットスポット領域は、90～100%類似した長い繰り返し（タンデムまたは散在する分節重複として知られる）を含む領域として定義され、最も重要なことに、これらのホットスポット領域では染色体再編成の速度が速いことが示されています。[2]これらの大規模な染色体再編成により、コピー数多型などの正常変異や遺伝性疾患が発生すると考えられています。[1]さらに、これらのコピー数多型ホットスポットは、異なる大陸の多くの集団で一貫しており、これは、これらのホットスポットがすべての集団によって独立して獲得され、世代を超えて受け継がれたか、集団が分岐する前の初期の人類進化で獲得されたことを意味しており、後者の可能性が高いようです。[1]最後に、コピー数多型が最も密に分布している場所の空間的な偏りは、ゲノムでは発生していないようです。[1]蛍光in situハイブリダイゼーションとマイクロサテライト解析により、コピー数反復はテロメア、セントロメア、ヘテロクロマチンなどの反復性の高い領域に局在することが最初に検出されましたが、[11]最近のゲノムワイド研究では別の結論が出ています。[2]つまり、サブテロメア領域とセントロメア周辺領域には、ほとんどの染色体再編成ホットスポットが見つかり、その領域でコピー数変異が大幅に増加することはありません。[2]さらに、これらの染色体再編成ホットスポット領域では遺伝子数が減少せず、これもまた、コピー数変異のゲノム位置の空間的偏りが最小限であることを示唆しています。[2]
検出と識別
コピー数変異は当初、細胞遺伝学的観察により、ゲノムの極めて小さく無視できる部分を占めると考えられていました。 [12]コピー数変異は一般に小さなタンデムリピートまたは特定の遺伝性疾患にのみ関連していたため、[13]コピー数変異は当初、特定の遺伝子座についてのみ調査されていました。しかし、技術の進歩により、コピー数変異を特定して研究するための非常に正確な方法が増えました。コピー数変異は当初、染色体の物理的構造を観察できる細胞遺伝学的手法によって研究されていました。[12]これらの手法の 1 つが蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(FISH) で、結合にはゲノム内で高度な相補性を必要とする蛍光プローブを挿入します。 [10] 比較ゲノムハイブリダイゼーションも、蛍光体可視化によってコピー数変異を検出し、染色体の長さを比較するためによく使用されていました。 [10]
最近のゲノミクス技術の進歩により、ゲノム解像度が極めて高い重要な方法が数多く生まれ、その結果、ゲノム内のコピー数変異の数が増加していることが報告されています。[10]当初、これらの進歩には、遺伝子全体にわたって約1メガベースの間隔を持つ細菌人工染色体（BAC）アレイの使用が含まれていました。 [14] BACは、再編成ホットスポットのコピー数変異も検出できるため、119の新しいコピー数変異を検出できます。[2] ハイスループットゲノムシーケンシングは、ヒトゲノミクスの分野に革命をもたらし、ゲノム内のコピー数変異を検出するためのコンピューターによる研究が行われています。 [2]フォスミドクローンを40kbに厳密に制御することにより、フォスミドを使用して参照配列が他の対象配列と比較されています。 [15]末端の読み取りをシーケンシングすることで、参照配列を目的の配列にアラインメントするのに十分な情報が得られ、ミスアラインメントは容易に確認できるため、クローンのその領域内のコピー数変異であると結論付けられます。[15]このタイプの検出技術は、ゲノム解像度が高く、ゲノム内の反復配列の正確な位置を特定できるほか、逆位などの他のタイプの構造変異も検出できます。[10]
さらに、コピー数変異を検出する別の方法は、一塩基多型（SNP）を使用することです。[10]ヒトのSNPデータが豊富なため、コピー数変異の検出の方向性は、これらのSNPを利用する方向に変わりました。[16]ヒトの組み換えは比較的まれであり、多くの組み換えイベントは組み換えホットスポットとして知られるゲノムの特定の領域で発生するという事実に依存して、連鎖不平衡を使用してコピー数変異を特定できます。[16]連鎖不平衡を分析することにより、コピー数変異を特定のハプロタイプSNPと関連付ける取り組みが行われており、これらの関連付けを使用して、SNPをマーカーとして使用してゲノム内のコピー数変異を認識することができます。ショートリードシーケンシングとロングリードシーケンシングを含む次世代シーケンシング技術は、今日ではますます使用されており、コピー数変異を検出するためのアレイベースの技術に取って代わり始めています。[17] [18]
分子メカニズム
コピー数多型の形成には、主に相同性に基づくものと非相同性に基づくものの2つの分子メカニズムがあります。[5]多くの提案がなされていますが、これらの理論のほとんどは推測と憶測です。特定のコピー数多型と特定のメカニズムを相関させる決定的な証拠はありません。
コピー数多型、欠失、逆位を引き起こす最もよく知られた理論の1つは、非対立遺伝子相同組み換えである。[19]減数分裂組み換えの際、相同染色体は対になって2つの末端二本鎖切断を形成し、ホリデイジャンクションにつながる。しかし、異常なメカニズムでは、ホリデイジャンクションの形成中に、二本鎖切断がずれ、交差が同じ染色体の非対立遺伝子位置に到達する。ホリデイジャンクションが解決されると、不等交差イベントによって2つの相同染色体間で遺伝物質の移動が可能になり、その結果、両方の相同染色体のDNAの一部が繰り返される。[19]繰り返される領域はもはや独立して分離しないため、染色体の重複領域は継承される。コピー数変異につながる可能性がある別のタイプの相同組換えメカニズムは、切断誘導複製として知られています。[20]ゲノムで予期せず二本鎖切断が発生すると、細胞は切断の修復を媒介する経路を活性化します。[20]非対立遺伝子相同組換えと同様に、切断の修復エラーは、ゲノムの特定領域のコピー数の増加につながる可能性があります。二本鎖切断の修復中に、切断された末端は元の鎖に再結合する代わりに、その相同染色体に侵入する可能性があります。[20]非対立遺伝子相同組換えメカニズムと同様に、特定領域の余分なコピーが別の染色体に移動され、複製イベントにつながります。さらに、コヒーシンタンパク質は、2つの末端を近接してクランプすることで末端の染色体間侵入を防ぎ、二本鎖切断の修復システムを補助することがわかっています。[21]リボソームRNAの活性化など何らかの理由でコヒーシンの活性が影響を受けると、二本鎖切断修復エラーが局所的に増加する可能性がある。[21]
コピー数変異につながると仮定されているもう 1 つのメカニズムは、非相同性に基づくものです。このメカニズムと相同性に基づくメカニズムを区別するには、相同性の概念を理解する必要があります。染色体の相同対合には、互いに非常に類似している (~97%) DNA 鎖が使用され、これらの鎖は、短いが非常に類似した対合を避けるために、一定の長さよりも長くなければなりません。[5]一方、非相同対合は、2 つの鎖間の類似性の塩基対がわずかしかないため、非相同性に基づく二本鎖修復の過程で遺伝物質が交換または複製される可能性があります。[5]
非相同性に基づくメカニズムの1つのタイプは、非相同末端結合またはマイクロ相同末端結合メカニズムである。[22]これらのメカニズムは二本鎖切断の修復にも関与しているが、相同性は不要または限られたマイクロ相同性しか必要としない。[5]これらの鎖が修復されると、修復された鎖に小さな欠失または挿入が追加されることが多い。この修復システムを介してレトロトランスポゾンがゲノムに挿入される可能性がある。[ 22]レトロトランスポゾンが染色体上の非対立遺伝子位置に挿入されると、減数分裂組換えによって、挿入が同じ領域の既存のコピーと同じ鎖に組換えられる可能性がある。もう1つのメカニズムは、二本鎖切断によりテロメア領域を失った姉妹染色分体が関与する切断-融合-架橋サイクルである。 [23]これらの姉妹染色分体が融合して1つの二動原体染色体を形成し、その後2つの異なる核に分離すると提案されています。[23]二動原体染色体を引き離すと二重鎖切断が発生するため、末端領域が他の二重鎖切断と融合してサイクルを繰り返すことができます。[23] 2つの姉妹染色分体の融合により逆位重複が発生する可能性があり、これらのイベントがサイクル全体で繰り返されると、逆位領域が繰り返され、コピー数の増加につながります。[23]コピー数の変動につながる最後のメカニズムは、テンプレートスイッチングとしても知られるポリメラーゼスリップです。[24]通常のDNA複製中、ラギング鎖上のポリメラーゼは、複製領域のクランプを継続的に解除および再クランプする必要があります。[24] DNA配列に小規模な反復がすでに存在する場合、ポリメラーゼは複製を継続するために再度クランプするときに「混乱」する可能性があり、正しい塩基対にクランプする代わりに、いくつかの塩基対をシフトして、反復領域の一部を再度複製する可能性があります。[24]これは実験的に観察されており、広く受け入れられているメカニズムですが、このエラーにつながった分子相互作用は不明のままです。さらに、このタイプのメカニズムではポリメラーゼがDNA鎖を飛び回る必要があり、ポリメラーゼが数キロベース離れた別の場所で再度クランプできる可能性は低いため、これはジヌクレオチドまたはトリヌクレオチド反復などの短い反復により適用されます。[25]
アルファアミラーゼ遺伝子
アミラーゼは唾液中の酵素で、デンプンを単糖類に分解する役割を担っており、アミラーゼの一種はアルファアミラーゼ遺伝子（AMY1）によってコードされている。[9] AMY1遺伝子座はアミラーゼ酵素と同様、ヒトゲノムの中で最も広範に研究され、配列が決定されている遺伝子の一つである。その相同遺伝子は他の霊長類にも見られるため、霊長類のAMY1遺伝子はヒトのAMY1遺伝子の祖先であり、霊長類の進化の初期に適応した可能性が高い。[9] AMY1は最もよく研究されている遺伝子の一つで、様々なヒト集団で広範囲にわたる可変数のコピー数を持っている。[9] AMY1遺伝子はまた、研究されてきた数少ない遺伝子の一つで、そのタンパク質機能とそのコピー数との相関関係を示す説得力のある証拠を示している。[9]コピー数は特定の遺伝子の転写レベルと翻訳レベルを変化させることが知られているが、タンパク質レベルとコピー数の関係は可変であることが研究によって示されている。[26]ヨーロッパ系アメリカ人のAMY1遺伝子では、唾液アミラーゼの濃度がAMY1遺伝子のコピー数と密接に相関していることが判明しました。[9]その結果、AMY1遺伝子のコピー数は、デンプンを消化するというそのタンパク質機能と密接に相関しているという仮説が立てられました。[9]
AMY1遺伝子のコピー数は、異なる集団の食事中のデンプン含有量と相関していることがわかっています。[9]異なる大陸の8つの集団を高デンプン食と低デンプン食に分類し、高解像度FISHとqPCRを使用してAMY1遺伝子のコピー数を視覚化しました。[9]日本人、ハッザ族、ヨーロッパ系アメリカ人の集団で構成される高デンプン食集団の平均AMY1コピー数は、ビアカ族、ムブティ族、ダトグ族、ヤクート族を含む低デンプン食集団よりも有意に高い（2倍高い）ことがわかりました。[9] AMY1の基質である通常の食事中のデンプン含有量が、 AMY1遺伝子のコピー数に直接影響を与える可能性があるという仮説が立てられました。[9] AMY1のコピー数は唾液アミラーゼと直接相関していると結論付けられたため、[9]集団の日常の食事に含まれるデンプンが多いほど、 AMY1遺伝子の複数のコピーを持つことが進化的に有利になります。AMY1遺伝子は、分子遺伝学的レベルでの進化の強力な証拠を提供した最初の遺伝子でした。[26]さらに、比較ゲノムハイブリダイゼーションを使用して、日本人集団の全ゲノムのコピー数変異がヤクート集団のそれと比較されました。[9] AMY1遺伝子のコピー数変異は、ゲノムの他の遺伝子または領域のコピー数変異と有意に異なることが判明し、 AMY1遺伝子は他のコピー数変異にほとんど影響を与えない、または全く影響を与えない強い選択圧下にあることを示唆しました。[9]最後に、2つの集団間の783個のマイクロサテライトの長さの変動が、 AMY1遺伝子のコピー数変動と比較されました。AMY1遺伝子のコピー数の範囲は、調査したマイクロサテライトの97%以上よりも大きいことが判明しました。 [9]これは、自然選択がこれら2つの集団のAMY1遺伝子の平均数の形成にかなりの役割を果たしたことを意味します。 [9]ただし、研究されたのは6つの集団のみであるため、デンプン以外の AMY1コピー数に影響を与える食事や文化の他の要因がある可能性を考慮することが重要です。
AMY1遺伝子のコピー数がいつから増加し始めたかは不明だが、初期の霊長類にAMY1遺伝子が存在したことはわかっており、確認されている。進化の過程でヒトに最も近いチンパンジーは、ヒトのAMY1遺伝子と同じ長さのAMY1遺伝子の2倍体コピーを2つ持つことがわかった[9]。これはヒトよりも大幅に短い。一方、やはり現代人の近縁種であるボノボは、 AMY1遺伝子の2倍体コピーを3つ以上持つことがわかった[9]。しかし、ボノボのAMY1遺伝子の配列を決定して解析したところ、AMY1遺伝子のコーディング配列が破壊されており、それが機能不全の唾液アミラーゼの生成につながる可能性があることが判明した[9] 。この結果から、ボノボのAMY1コピー数の増加は、食事中のデンプンの量とは相関していない可能性が高いと推測できる。さらに、機能的なタンパク質を生成するAMY1遺伝子のコピーを2つ以上持っていた大型類人猿はいなかったことから、コピー数の増加は初期の人類進化の最近に始まったという仮説も立てられた。 [9]さらに、AMY1コピー数の増加は、人類が狩猟採集生活から農耕社会に移行した約2万年前に始まったと推測され、その頃人類はでんぷん質の多い根菜類に大きく依存していた。[9]この仮説は論理的ではあるが、でんぷん質の多い根菜類は直接観察または検査できないため、特にでんぷん質の多い根菜類の食生活の変化に関する情報収集が困難であるため、実験的証拠を欠いている。最近のDNAシーケンシングの進歩により、研究者はネアンデルタール人などの古いDNAをある程度の精度でシーケンシングできるようになった。おそらく、ネアンデルタール人のDNAをシーケンシングすることで、AMY1遺伝子のコピー数が増加した時期のタイムマーカーが得られ、人類の食生活と遺伝子の進化に関する洞察が得られる可能性がある。
現在、アミラーゼ遺伝子の最初の重複を引き起こしたメカニズムは不明であり、レトロウイルス配列の挿入が非相同末端結合によるものであり、それがAMY1遺伝子の重複を引き起こしたことを示唆している。[27]しかし、この理論を裏付ける証拠は現在なく、したがってこの仮説は推測のままである。マルチコピーAMY1遺伝子の最近の起源は、環境に応じて、AMY1遺伝子のコピー数が環境と直接相互作用しない遺伝子に比べて非常に急速に増減する可能性があることを示唆している。 [26] AMY1遺伝子は、遺伝子投与量が特定の環境における生物の生存にどのように影響するかを示す優れた例である。AMY1遺伝子の複数のコピーは、高デンプン食に大きく依存する人々に進化上の利点を与え、したがって高い遺伝子コピー数が集団内で持続する。[26]
脳細胞
ヒトの脳のニューロンでは、体細胞由来のコピー数変異が頻繁に見られます。[28]コピー数変異は幅広い変動を示します（さまざまな研究で脳ニューロンの9〜100％）。ほとんどの変化は2〜10 Mbのサイズで、欠失は増幅をはるかに上回っています。[28]
遺伝子の重複や三重化は、点突然変異よりも一般的ではあるものの、パーキンソン病のまれな原因であると思われる。 [29]
RCL1遺伝子のコピー数変異は、小児のさまざまな神経精神医学的表現型と関連している。[30]
遺伝子ファミリーと自然選択
最近、コピー数多型と遺伝子ファミリーを関連付ける議論がありました。遺伝子ファミリーは、類似の機能を果たすが時間的または空間的な違いがわずかで、これらの遺伝子が 1 つの祖先遺伝子に由来する可能性が高い一連の遺伝子として定義されます。[26]コピー数多型が遺伝子ファミリーに関連付けられている主な理由は、ファミリー内の遺伝子が 1 つの祖先遺伝子から派生し、異なるコピーに複製された可能性があるためです。[26]突然変異は時間とともに遺伝子に蓄積され、遺伝子に自然選択が作用すると、一部の突然変異は環境上の利点につながり、それらの遺伝子が継承され、最終的に明確な遺伝子ファミリーが分離されます。コピー数多型によって作成された可能性がある遺伝子ファミリーの例は、グロビン遺伝子ファミリーです。グロビン遺伝子ファミリーは、胚と成人の両方で発現する遺伝子と偽遺伝子を含むアルファグロビン遺伝子とベータグロビン遺伝子で構成される遺伝子の精巧なネットワークです。[31]グロビンファミリーのこれらのグロビン遺伝子はすべてよく保存されており、遺伝子の小さな部分のみが異なっているため、おそらく最初のグロビン遺伝子の重複により、共通の祖先遺伝子から派生したことが示唆されています。[31]
研究によると、コピー数変異は、基本的な細胞活動に関与するタンパク質よりも、環境と直接相互作用するタンパク質をコードする遺伝子で顕著に多く見られる。 [32]コピー数変異に伴う遺伝子量効果は、必須の細胞機能が破壊された場合に有害な影響をもたらす可能性があることが示唆されているため、細胞経路に関与するタンパク質は強い浄化選択を受ける。[32]さらに、タンパク質は一緒に機能し、他の経路のタンパク質と相互作用するため、個々のタンパク質ではなく、生体分子経路に対する自然選択の影響を見ることが重要である。そうは言っても、経路の周辺にあるタンパク質はコピー数変異が豊富であるのに対し、経路の中心にあるタンパク質はコピー数変異が枯渇していることが判明した。[33]経路の周辺にあるタンパク質は相互作用するタンパク質が少ないため、コピー数の変化によって影響を受けるタンパク質量の変化は、細胞経路の全体的な結果に小さな影響しか与えない可能性があると説明された。[33]
参照
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さらに読む
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外部リンク
- コピー数変異プロジェクト、サンガー研究所
- 主張：一卵性双生児は同一のDNAを持つ
- ヒトのコピー数変異の統合アノテーションプラットフォーム
- コピー数多型に関する参考文献
- ゲノム変異データベース、ヒトゲノムの構造変異のデータベース
- 高密度SNPジェノタイピングによるコピー数変異の検出
- オックスフォード遺伝子テクノロジー
- BioDiscovery Nexus コピー数
- 2,026人の健康な人のコピー数変異の高解像度マッピング
- IGSR: 国際ゲノムサンプルリソース
- cn.FARMS: マイクロアレイデータ内のコピー数変異を低い誤検出率で検出する潜在変数モデル、R パッケージ - ソフトウェア
- cn.MOPS: 次世代シーケンシングデータにおけるコピー数変異の検出のためのポアソン混合法 - ソフトウェア