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| ユビキチンファミリー | |||||||||
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 ユビキチンの図。7 つのリジン側鎖は黄色/オレンジ色で示されています。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ユビキチン | ||||||||
| パム | PF00240 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00271 | ||||||||
| SCOP2 | 1aar / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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ユビキチンは、真核生物のほとんどの組織に存在する小さな（8.6 kDa）調節タンパク質であり、つまり遍在的に存在します。1975年にギデオン・ゴールドスタインによって発見され[1]、1970年代後半から1980年代にかけてさらに特徴づけられました[2] 。ヒトゲノムの4つの遺伝子がユビキチンをコードしています：UBB、UBC、UBA52、RPS27A [3]。
基質タンパク質へのユビキチンの付加は、ユビキチン化（またはユビキチン化、ユビキチン化）と呼ばれる。ユビキチン化はタンパク質に多くの影響を及ぼし、プロテアソームによる分解の対象にしたり、細胞内位置を変更したり、タンパク質の活性に影響を与えたり、タンパク質相互作用を促進または阻害したりすることができる。[4] [5] [6]ユビキチン化には、活性化、結合、およびライゲーションという3つの主なステップがあり、それぞれユビキチン活性化酵素（E1）、ユビキチン結合酵素（E2）、およびユビキチンリガーゼ（E3）によって実行される。この連続的なカスケードの結果、ユビキチンは、イソペプチド結合を介してタンパク質基質上のリジン残基に、チオエステル結合を介してシステイン残基に結合します。セリン、スレオニン、チロシン残基とエステル結合で結合するか、またはタンパク質のN末端のアミノ基とペプチド結合で結合する。[7] [8] [9] [10]
タンパク質の修飾は、単一のユビキチンタンパク質 (モノユビキチン化) またはユビキチンの鎖 (ポリユビキチン化) のいずれかになります。二次ユビキチン分子は、常に、前のユビキチン分子の 7 つのリジン残基の 1 つまたは N 末端メチオニンに連結されます。これらの「連結」残基は、「K」または「M」(それぞれリジンとメチオニンの1 文字アミノ酸表記) と、ユビキチン分子内の位置を示す数字 (K48、K29、M1 など) で表されます。最初のユビキチン分子は、C 末端カルボキシレート基を介して、ターゲット タンパク質の特定のリジン、システイン、セリン、スレオニン、または N 末端に共有結合します。ポリユビキチン化は、別のユビキチンの C 末端が、先に追加されたユビキチン分子の 7 つのリジン残基の 1 つまたは最初のメチオニンにリンクされ、鎖を形成するときに発生します。このプロセスは数回繰り返され、複数のユビキチンが追加されます。主に K48 と K29 の特定のリジンに対するポリユビキチン化のみがプロテアソームによる分解 (「分子の死のキス」と呼ばれる) に関連しますが、他のポリユビキチン化 (例: K63、K11、K6、M1) およびモノユビキチン化は、エンドサイトーシス輸送、炎症、翻訳、DNA 修復などのプロセスを制御する可能性があります。[11]
ユビキチン鎖がタンパク質をプロテアソームに誘導し、タンパク質を分解してリサイクルするという発見は、2004年にノーベル化学賞を受賞しました。[8] [12] [13]
識別
ユビキチン（元々はユビキタス免疫形成ポリペプチド）は、1975年に初めて同定され、すべての真核細胞で発現する8.6 kDaのタンパク質でした[1]。ユビキチンの基本的な機能とユビキチン化経路の構成要素は、1980年代初頭にテクニオンでアーロン・チカノーバー、アヴラム・ハーシュコ、アーウィン・ローズによって解明され、2004年にノーベル化学賞が授与されました。[ 12 ]
ユビキチン化システムは、当初、細胞抽出物中に存在するATP依存性タンパク質分解システムとして特徴付けられました。これらの抽出物中に存在する耐熱性ポリペプチド、ATP 依存性タンパク質分解因子 1 (APF-1) は、 ATPおよびMg 2+依存性のプロセスでモデルタンパク質基質リゾチームに共有結合することがわかりました。[14]複数の APF-1 分子がイソペプチド結合によって単一の基質分子にリンクされ、結合体は遊離 APF-1 の放出とともに急速に分解されることがわかりました。APF-1 タンパク質結合が特徴付けられて間もなく、APF-1 はユビキチンとして特定されました。ユビキチンの C 末端グリシン残基のカルボキシル基 (Gly76) は、基質リジン残基に結合した部分として特定されました。
タンパク質
ユビキチンは、すべての真核細胞に存在する小さなタンパク質です。さまざまな標的タンパク質と結合することで、さまざまな機能を発揮します。さまざまな修飾が起こり得ます。ユビキチンタンパク質自体は76個のアミノ酸で構成され、分子量は約8.6 kDaです。主な特徴は、C末端テールと7つのリジン残基です。ユビキチンは真核生物の進化を通じて高度に保存されており、ヒトと酵母のユビキチンは96%の配列同一性を共有しています。[15]
遺伝子
ユビキチンは哺乳類では4つの異なる遺伝子によってコードされています。UBA52遺伝子とRPS27A遺伝子は、それぞれリボソームタンパク質L40とS27aに融合したユビキチンの単一コピーをコードしています。UBB遺伝子とUBC遺伝子は、ポリユビキチン前駆体タンパク質をコードしています。[3]
ユビキチン化
ユビキチン化（ユビキチン化またはユビキチン化とも呼ばれる）は、ユビキチンタンパク質が基質タンパク質に付加される酵素的翻訳後修飾である。このプロセスでは、ユビキチンの最後のアミノ酸（グリシン76）が基質のリジン残基に最も一般的に結合される。ユビキチンのグリシンのカルボキシル基（COO −）とイプシロンアミノ基（ε- NH+
3）である。[16]ユビキチン結合基質のトリプシン切断により、ユビキチン化部位を特定するために使用されるジグリシン「残留物」が残る。[17] [18]ユビキチンは、タンパク質内の電子豊富な求核剤である他の部位に結合することもあり、「非標準的なユビキチン化」と呼ばれる。[9]これは、タンパク質MyoDにおいて、リジン残基ではなくタンパク質のN末端のアミン基がユビキチン化に使用されていることで初めて観察され[19]、それ以来、ユビキチン自体を含む複数の種の22の他のタンパク質でも観察されています[20] [21] [22 ] [ 23 ] [24] [ 25 ] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [ 32] [33] [34] [35 ] [36] [37] [38]。[39] [40]また、システインのスルフィドリル基、[35] [36] [41] [42 ] [43] [44 ] [45 ] [46 ] [47] [48]やスレオニンとセリンのヒドロキシル基など、非アミン基を用いた非リジン残基のユビキチン化標的としての証拠も増えている。[35] [ 36] [41] [47] [48] [ 49] [50] [51] [52]このプロセスの最終結果は、基質タンパク質への1つのユビキチン分子（モノユビキチン化）またはユビキチン分子の鎖（ポリユビキチン化）の付加である。[53]
ユビキチン化には、ユビキチン活性化酵素、ユビキチン結合酵素、ユビキチンリガーゼ（それぞれ E1、E2、E3 と呼ばれる）の 3 種類の酵素が必要です。このプロセスは、主に次の 3 つのステップで構成されます。
- 活性化：ユビキチンは、 ATPに依存するE1ユビキチン活性化酵素による2段階反応で活性化される。最初の段階では、ユビキチンアデニル酸中間体の生成を伴う。E1はATPとユビキチンの両方に結合し、ユビキチン分子のC末端のアシルアデニル化を触媒する。2番目の段階では、 AMPを放出しながら、ユビキチンを活性部位のシステイン残基に転移する。この段階で、ユビキチンのC末端カルボキシル基とE1システインスルフィドリル基の間にチオエステル結合が形成される。[16] [54]ヒトゲノムには、ユビキチンを活性化できる酵素を生成する2つの遺伝子、UBA1とUBA6が含まれている。[55]
- 結合: E2ユビキチン結合酵素は、トランス(チオ)エステル化反応を介して、ユビキチンをE1からE2の活性部位システインに転移するのを触媒する。この反応を行うために、E2は活性化ユビキチンとE1酵素の両方に結合する。ヒトは35種類のE2酵素を持っているが、他の真核生物は16〜35種類である。それらは、ユビキチン結合触媒（UBC）フォールドとして知られる高度に保存された構造を特徴とする。[56]
グリシンとリジンはイソペプチド結合によって結合しています。イソペプチド結合は黄色で強調表示されています。 - ライゲーション: E3ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化カスケードの最終段階を触媒します。最も一般的には、標的タンパク質のリジンとユビキチンの C 末端グリシンの間にイソペプチド結合を形成します。一般に、この段階では数百の E3 のうちの 1 つの活性が必要です。E3 酵素はシステムの基質認識モジュールとして機能し、E2 と基質の両方と相互作用することができます。一部の E3 酵素は E2 酵素も活性化します。E3 酵素は、E6-AP カルボキシル末端に相同な ( HECT ) ドメインと、非常に興味深い新しい遺伝子 ( RING ) ドメイン (または密接に関連する U ボックスドメイン) の 2 つのドメインのいずれかを備えています。 HECTドメインE3は、このプロセスで一時的にユビキチンに結合します（E3の活性部位システインと必須チオエステル中間体が形成されます）が、RINGドメインE3はE2酵素から基質への直接転移を触媒します。[57]後期促進複合体（APC）とSCF複合体（Skp1-Cullin-F-boxタンパク質複合体）は、プロテアソームによる分解のための特定の標的タンパク質の認識とユビキチン化に関与するマルチサブユニットE3の2つの例です。[58]
ユビキチン化カスケードでは、E1は多数のE2と結合することができ、E2は数百のE3と階層的に結合することができます。カスケード内にレベルがあることで、ユビキチン化機構を厳密に制御することができます。[7]他のユビキチン様タンパク質（UBL）もE1-E2-E3カスケードを介して修飾されますが、これらのシステムにはバリエーションが存在します。[59]
E4酵素、またはユビキチン鎖伸長因子は、あらかじめ形成されたポリユビキチン鎖を基質タンパク質に付加することができる。[60]例えば、Mdm2による腫瘍抑制因子p53の多重モノユビキチン化[61]に続いて、 p300とCBPを使用してポリユビキチン鎖を付加することができる。[62] [63]
種類
ユビキチン化は、タンパク質の分解（プロテアソームとリソソーム経由）を制御し、タンパク質の細胞内局在を調整し、タンパク質を活性化および不活性化し、タンパク質間相互作用を調節することで細胞プロセスに影響を及ぼします。[4] [5] [6]これらの効果は、単一のユビキチン分子（モノユビキチン化）または異なるタイプのユビキチン鎖（ポリユビキチン化）の追加など、さまざまな種類の基質ユビキチン化によって媒介されます。[64]
モノユビキチン化
モノユビキチン化は、1つの基質タンパク質残基に1つのユビキチン分子が付加されるものである。マルチモノユビキチン化は、1つのユビキチン分子が複数の基質残基に付加されるものである。タンパク質のモノユビキチン化は、同じタンパク質のポリユビキチン化とは異なる効果をもたらす可能性がある。ポリユビキチン鎖の形成には、1つのユビキチン分子の付加が必要であると考えられている。[64]モノユビキチン化は、膜輸送、エンドサイトーシス、ウイルスの出芽などの細胞プロセスに影響を与える。[11] [65]
ポリユビキチン鎖
ポリユビキチン化は、基質タンパク質上の単一のリジン残基上にユビキチン鎖が形成されることである。タンパク質基質に単一のユビキチン部分を加えた後、さらにユビキチン分子を最初の分子に加えて、ポリユビキチン鎖を得ることができる。[64]これらの鎖は、ユビキチン分子のグリシン残基を、基質に結合したユビキチンのリジンに結合させることによって作られる。ユビキチンには、ユビキチン化ポイントとして機能する7つのリジン残基とN末端があり、それぞれK6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、およびM1である。[8]リジン48結合鎖は最初に特定され、最もよく特徴付けられたタイプのユビキチン鎖である。 K63鎖もよく特徴づけられているが、他のリジン鎖、混合鎖、分岐鎖、M1結合直鎖、異種鎖（ユビキチンと他のユビキチン様タンパク質の混合物）の機能はまだ不明である。[18] [40] [64] [65] [66]
リジン48結合ポリユビキチン鎖は、タンパク質分解と呼ばれるプロセスによってタンパク質を破壊します。26Sプロテアソームに認識されるためには、少なくとも4つのユビキチン分子の長さのマルチユビキチン鎖が、破壊対象のタンパク質のリジン残基に結合している必要があります。[67]これは、4つのリング構造でできた中央のタンパク質分解コアと、ユビキチン化されたタンパク質が選択的に進入できる2つのシリンダーで囲まれた樽型の構造です。中に入ると、タンパク質は急速に小さなペプチド（通常、3〜25アミノ酸残基の長さ）に分解されます。ユビキチン分子は、破壊される直前にタンパク質から切り離され、次の使用のためにリサイクルされます。[68]タンパク質基質の大部分はユビキチン化されていますが、プロテアソームに標的とされるユビキチン化されていないタンパク質の例もあります。[69]ポリユビキチン鎖はプロテアソームのサブユニットS5a/Rpn10によって認識される。これはS5a/Rpn10ユニットのC末端領域の疎水性パッチにあるユビキチン相互作用モチーフ（UIM）によって実現される。 [4]
リジン63結合鎖は、基質タンパク質のプロテアソーム分解とは関係ありません。代わりに、エンドサイトーシス輸送、炎症、翻訳、DNA修復などの他のプロセスの調整を可能にします。[11]細胞内では、リジン63結合鎖はESCRT-0複合体に結合しており、プロテアソームへの結合を妨げています。この複合体には、リジン63結合鎖に結合することができるUIMを含むHrsとSTAM1という2つのタンパク質が含まれています。[70] [71]
メチオニン 1 結合型 (または線状) ポリユビキチン鎖は、別のタイプの非分解性ユビキチン鎖です。この場合、ユビキチンは頭から尾まで結合しており、最後のユビキチン分子の C 末端が次のユビキチン分子の N 末端に直接結合します。当初はプロテアソーム分解の標的タンパク質であると考えられていましたが、[72]線状ユビキチンは後に NF-κB シグナル伝達に不可欠であることが判明しました。[73]現在、M1 結合型ポリユビキチン鎖を生成する E3 ユビキチンリガーゼは、線状ユビキチン鎖アセンブリ複合体(LUBAC)の 1 つしか知られていません。[40] [74]
非定型（リジン48に結合していない）ユビキチン鎖についてはまだよくわかっていませんが、研究ではこれらの鎖の役割が示唆され始めています。[65]リジン6、11、27、29、メチオニン1で結合した非定型鎖がプロテアソーム分解を誘導できるという証拠があります。[69] [75]
複数の結合型を含む分岐ユビキチン鎖が形成されることがある。[76]これらの鎖の機能は不明である。[8]
構造
異なる方法で結合した鎖は、タンパク質鎖の立体配座の違いによって、結合しているタンパク質に特定の効果をもたらします。K29、K33、[77] K63、および M1 結合鎖は、かなり直線的な立体配座を持ち、オープンコンフォメーション鎖として知られています。K6、K11、および K48 結合鎖は、閉じた立体配座を形成します。オープンコンフォメーション鎖内のユビキチン分子は、それらを一緒に結合している共有イソペプチド結合を除いて、互いに相互作用しません。対照的に、閉じた立体配座鎖は、相互作用する残基とのインターフェースを持っています。鎖の立体配座を変更すると、ユビキチンタンパク質のさまざまな部分が露出したり隠されたりし、さまざまな結合は、結合に固有の独自のトポロジーに特異的なタンパク質によって認識されます。タンパク質は、ユビキチン結合ドメイン(UBD)を介してユビキチンに特異的に結合できます。鎖内の個々のユビキチン単位間の距離は、リジン63結合鎖と48結合鎖とで異なります。UBDは、リジン48結合鎖に結合するユビキチン相互作用モチーフ間のスペーサーを小さくし（コンパクトユビキチン鎖）、リジン63結合鎖にはより大きなスペーサーを持たせることで、この距離を利用します。ポリユビキチン鎖の認識に関与する機構は、K63結合鎖とM1結合鎖を区別することもできます。これは、後者が基質のプロテアソーム分解を誘導できることで実証されています。[8] [11] [75]
関数
ユビキチン化システムは、次のようなさまざまな細胞プロセスで機能します。[78]
- 抗原処理
- アポトーシス
- 細胞小器官の生合成
- 細胞周期と分裂
- DNAの転写と修復
- 分化と発達
- 免疫反応と炎症
- 神経および筋肉の変性
- 多能性の維持[79]
- 神経ネットワークの形態形成
- 細胞表面受容体、イオンチャネル、分泌経路の調節
- ストレスと細胞外調節因子への反応
- リボソームの生合成
- ウイルス感染
膜タンパク質
多重モノユビキチン化は、膜貫通タンパク質（例えば、受容体）を膜から除去（内部化）するために標識し、細胞内でいくつかのシグナル伝達の役割を果たすことができる。細胞表面の膜貫通分子がユビキチンでタグ付けされると、タンパク質の細胞内局在が変化し、多くの場合、タンパク質はリソソームで破壊される標的となる。これは負のフィードバック機構として機能する。なぜなら、リガンドによる受容体の刺激は、ユビキチン化と内部化の速度を上昇させることが多いからである。モノユビキチン化と同様に、リジン63結合ポリユビキチン鎖も、いくつかの膜タンパク質の輸送に役割を果たしている。[11] [64] [67] [80]
ゲノム維持
増殖細胞核抗原（PCNA）は、 DNA合成に関与するタンパク質である。通常の生理学的条件下では、PCNAはSUMO化されている（ユビキチン化に類似した翻訳後修飾）。DNAが紫外線や化学物質によって損傷を受けると、リジン残基に結合したSUMO分子がユビキチンに置き換えられる。モノユビキチン化されたPCNAは、損傷したDNAでDNA合成を行うことができるポリメラーゼをリクルートするが、これはエラーが発生しやすいため、変異したDNAが合成される可能性がある。PCNAのリジン63結合ポリユビキチン化により、テンプレートスイッチング経路として知られるエラーが発生しにくい変異バイパスが可能になる。[6] [81] [82]
ヒストンH2AXのユビキチン化は、DNA二本鎖切断のDNA損傷認識に関与している。リジン63結合ポリユビキチン鎖は、 E2/E3リガーゼペア、Ubc13-Mms2/RNF168によってH2AXヒストン上に形成される。[83] [84]このK63鎖はUIMを含むRAP80をリクルートするようで、RAP80はBRCA1の局在化を助ける。この経路は最終的に相同組み換え修復に必要なタンパク質をリクルートする。[85]
転写制御
ヒストンはユビキチン化される可能性があり、通常はモノユビキチン化の形で起こるが、ポリユビキチン化の形も存在する。ヒストンのユビキチン化はクロマチン構造を変化させ、転写に関与する酵素のアクセスを可能にする。ヒストン上のユビキチンは、転写を活性化または阻害するタンパク質の結合部位としても機能し、タンパク質のさらなる翻訳後修飾を誘導することもできる。これらの効果はすべて、遺伝子の転写を調節することができる。[86] [87]
脱ユビキチン化
脱ユビキチン化酵素（脱ユビキチナーゼ、DUB）は、基質タンパク質からユビキチンを除去することによって、ユビキチン化の役割に反対します。これらは、 2 つのタンパク質間のアミド結合を切断するシステイン プロテアーゼです。これらは、ユビキチンを付加する E3 リガーゼと同様に非常に特異性が高く、酵素 1 つあたりの基質はわずかです。これらは、イソペプチド（ユビキチンとリジンの間）とペプチド結合（ユビキチンとN 末端の間）の両方を切断できます。基質タンパク質からユビキチンを除去することに加えて、DUB は細胞内で他の多くの役割を果たします。ユビキチンは、鎖状に結合した複数のコピー（ポリユビキチン）として発現されるか、リボソーム サブユニットに付加されます。DUB はこれらのタンパク質を切断して、活性ユビキチンを生成します。また、ユビキチン化の過程で小さな求核分子に結合したユビキチンをリサイクルする。モノユビキチンは、タンパク質から除去された遊離ポリユビキチン鎖からユビキチンを切断するDUBによって形成される。[88] [89]
ユビキチン結合ドメイン
ユビキチン結合ドメイン（UBD）は、ユビキチンに非共有結合するモジュラータンパク質ドメインであり、これらのモチーフはさまざまな細胞イベントを制御します。多くのUBDの詳細な分子構造が知られており、結合特異性によってその作用と制御のメカニズムが決まり、細胞タンパク質とプロセスがどのように制御されるかが決まります。[90] [91]
疾患との関連
病因
ユビキチン経路は、以下の疾患や障害を含む幅広い疾患の発症に関与していることが示唆されている。[92]
神経変性
ユビキチンは、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、[93] ハンチントン病、パーキンソン病など、タンパク質恒常性機能障害に関連する神経変性疾患に関与している。[92]ユビキリン-1の異なるアイソフォームをコードする転写バリアントは、アルツハイマー病とパーキンソン病に関連する病変で発見されている。[94]脳内のユビキリンレベルが高いと、アルツハイマー病の誘発に重要な役割を果たすアミロイド前駆体タンパク質（APP）の奇形が減少することが示されている。 [95]逆に、脳内のユビキリン-1レベルが低いと、APPの奇形が増加する。[95]ユビキチンBのフレームシフト変異は、C末端 グリシンが欠落した切断ペプチドをもたらす可能性がある。UBB+1として知られるこの異常ペプチドは、アルツハイマー病やその他のタウオパチーにおいて選択的に蓄積することが示されています。
感染と免疫
ユビキチンおよびユビキチン様分子は、定常状態の抑制、感染中の活性化、および除去時の減衰を含む、ほぼすべての段階で免疫シグナル伝達経路を広範囲に制御します。この制御がなければ、病原体に対する免疫活性化に欠陥が生じ、慢性疾患または死亡につながる可能性があります。あるいは、免疫系が過剰に活性化し、臓器や組織が自己免疫損傷を受ける可能性があります。
一方、ウイルスが効果的に複製するためには、免疫を含む宿主細胞のプロセスをブロックまたはリダイレクトする必要がありますが、病気に関連する多くのウイルスは情報的に限られたゲノムを持っています。細胞内での役割が非常に多いため、ユビキチンシステムを操作することは、そのようなウイルスが自身の複製をサポートするために重要な宿主細胞のプロセスをブロック、破壊、またはリダイレクトするための効率的な方法となります。[96]
レチノイン酸誘導遺伝子I（RIG-I）タンパク質は、ヒト細胞におけるウイルスやその他の侵入RNAに対する主要な免疫システムセンサーです。[97] RIG-I様受容体（RLR）免疫シグナル伝達経路は、免疫調節におけるユビキチンの役割に関して最も広範に研究されている経路の1つです。[98]
遺伝性疾患
- アンジェルマン症候群は、E6-APと呼ばれるユビキチンリガーゼ（E3）酵素をコードするUBE3Aの破壊によって引き起こされます。
- フォン・ヒッペル・リンドウ症候群では、 VHL 腫瘍抑制因子、またはVHL遺伝子と呼ばれるユビキチン E3 リガーゼが破壊されます。
- ファンコニ貧血: 破壊されるとこの病気を引き起こす可能性がある 13 個の特定された遺伝子のうち 8 個は、大きなユビキチンリガーゼ (E3) 複合体を形成するタンパク質をコードします。
- 3-M症候群は、Cullin7 E3ユビキチンリガーゼの変異に関連する常染色体劣性成長遅延疾患である。[99]
診断用途
ユビキチンに対する抗体を使用した免疫組織化学では、細胞内のこのタンパク質の異常な蓄積を特定し、病気の進行を示唆することができます。これらのタンパク質の蓄積は封入体と呼ばれます(これは、顕微鏡で観察できる細胞内の異常な物質の集合体の総称です)。例には次のものがあります。
- アルツハイマー病における神経原線維変化
- パーキンソン病におけるレビー小体
- ピック病におけるピック小体
- 運動ニューロン疾患およびハンチントン病に含まれるもの
- アルコール性肝疾患におけるマロリー小体
- アストロサイトのローゼンタール繊維
がんとの関連
タンパク質の翻訳後修飾は、真核細胞のシグナル伝達で一般的に使用されるメカニズムです。 [100]ユビキチン化、つまりタンパク質へのユビキチン結合は、細胞周期の進行と細胞の増殖および発達にとって重要なプロセスです。ユビキチン化は通常、 26Sプロテアソームを介したタンパク質分解のシグナルとして機能しますが、[100]エンドサイトーシス、[ 101]酵素活性化[102]および DNA 修復[103]など、他の基本的な細胞プロセスにも役立ちます。さらに、ユビキチン化はサイクリンの細胞レベルを厳密に制御する機能があるため、その誤制御は深刻な影響を及ぼすことが予想されます。ユビキチン/プロテアソーム経路が発癌プロセスで重要であるという最初の証拠は、プロテアソーム阻害剤の高い抗腫瘍活性によって観察されました。[104] [105] [106]様々な研究により、ユビキチン化プロセスの欠陥や変化は、ヒトの癌腫によく関連しているか、または存在することが明らかになっています。[ 107] [108] [109] [ 110] [111] [112] [113] [114]悪性腫瘍は、腫瘍抑制遺伝子の機能喪失変異、ユビキチン化活性の増加、および/または関連タンパク質の変異によるユビキチン化の間接的な減衰によって発症する可能性があります。[115]
E3ユビキチンリガーゼの直接的な機能喪失変異
腎細胞癌
VHL（フォン・ヒッペル・リンドウ）遺伝子は、 E3ユビキチンリガーゼの成分をコードしている。VHL複合体は、常酸素条件下で酸素依存性破壊ドメインと相互作用することにより、低酸素誘導性転写因子ファミリー（HIF）のメンバーを分解する。HIFは、血管内皮増殖因子（VEGF）などの下流の標的を活性化し、血管新生を促進する。VHLの変異はHIFの分解を妨げ、その結果、血管過形成や腎腫瘍の形成につながる。[107] [115]
乳癌
BRCA1遺伝子は、DNA損傷への反応に関与するBRCA1タンパク質をコードする、ヒトのもう一つの腫瘍抑制遺伝子である。このタンパク質には、 E3ユビキチンリガーゼ活性を持つRINGモチーフが含まれている。BRCA1は、ユビキチン化活性のために、 BARD1やBAP1などの他の分子と二量体を形成する可能性がある。リガーゼ機能に影響を与える変異は、さまざまな癌に関連していることが多く見つかっている。[111] [115]
サイクリンE
細胞周期の進行過程は細胞の成長と分化の最も基本的な過程であり、ヒトの癌で最も一般的に変化しているため、細胞周期調節タンパク質は厳密な制御下にあると予想される。サイクリンのレベルは、その名前が示すように、細胞周期中の特定の時点でのみ高くなります。これは、ユビキチン化と分解によるサイクリンまたはCDKレベルの継続的な制御によって実現されます。サイクリンEがCDK2と結合してリン酸化されると、SCF関連Fボックスタンパク質Fbw7が複合体を認識し、分解の標的となります。Fbw7の変異はヒト腫瘍の30％以上で発見されており、腫瘍抑制タンパク質として特徴付けられています。[114]
ユビキチン化活性の増加
子宮頸がん
ヒトパピローマウイルス（HPV）の発がん性タイプは、ウイルス感染および複製のために細胞内ユビキチン-プロテアソーム経路を乗っ取ることが知られています。HPVのE6タンパク質は、細胞内E6-AP E3ユビキチンリガーゼのN末端に結合し、複合体をp53に結合するようにリダイレクトします。p53はよく知られた腫瘍抑制遺伝子であり、その不活性化は多くの種類の癌で見られます。[109]したがって、p53はユビキチン化およびプロテアソーム媒介分解を受けます。一方、初期に発現するHPV遺伝子のもう1つであるE7は、やはり腫瘍抑制遺伝子であるRbに結合し、その分解を媒介します。 [115]細胞内のp53とRbが失われると、無制限の細胞増殖が可能になります。
p53 調節
遺伝子増幅は、さまざまな腫瘍症例でよく発生し、MDM2遺伝子もその 1 つです。MDM2 は、p53 活性のダウンレギュレーションを担う RING E3 ユビキチンリガーゼをコードする遺伝子です。MDM2 は、p53 をユビキチン化およびプロテアソーム分解の対象とすることで、p53 のレベルを正常な細胞状態に適切な状態に保ちます。MDM2 の過剰発現は p53 活性の喪失を引き起こし、細胞が無限の複製能力を持つようになります。[110] [115]
p27
遺伝子増幅の標的となるもう一つの遺伝子はSKP2である。SKP2はユビキチン化と分解のための基質認識に関与するFボックスタンパク質である。SKP2はサイクリン依存性キナーゼ（CDK ）の阻害剤であるp27 Kip-1を標的とする。CDK2/4はそれぞれサイクリンE/Dとパートナーを組み、G1期を通して細胞周期の進行を制御する細胞周期調節因子ファミリーを形成する。p27 Kip-1タンパク質のレベルが低いことは、さまざまな癌でよく見られ、SKP2の過剰発現によるユビキチン媒介タンパク質分解の過剰活性化が原因である。[112] [115]
エフピー
Efp（エストロゲン誘導性リングフィンガータンパク質）はE3ユビキチンリガーゼであり、その過剰発現がエストロゲン非依存性乳がんの主な原因であることが示されている。[106] [116] Efpの基質は細胞周期を負に制御する 14-3-3タンパク質である。
ユビキチン化の回避
大腸がん
大腸がんに関連する遺伝子は、古典的な腫瘍抑制遺伝子である大腸腺腫症（APC）である。APC遺伝子産物は、N末端でのユビキチン化を介してβカテニンを分解し、細胞レベルでその調節を行う。大腸がんの症例のほとんどは、APC遺伝子の変異を伴って発見される。しかし、APC遺伝子が変異していない症例では、βカテニンのN末端に変異が見られ、ユビキチン化がなくなり、活性が増加する。[108] [115]
神経膠芽腫
最も攻撃的な脳由来の癌である神経膠芽腫患者に見られる変異は、上皮成長因子受容体（EGFR）の細胞外ドメインの一部が欠失していることに関連しています。この欠失により、 CBL E3リガーゼは受容体に結合できなくなり、ユビキチン-リソソーム経路を介してリサイクルおよび分解できなくなります。したがって、EGFRは細胞膜で恒常的に活性化し、細胞の増殖と移動に関与する下流のエフェクターを活性化します。[113]
リン酸化依存性ユビキチン化
ユビキチン化とリン酸化の相互作用は、リン酸化がユビキチン化によって分解が起こるマーカーとして役立つことが多いため、継続的な研究対象となっている。[100]さらに、ユビキチン化はタンパク質のキナーゼ活性をオン/オフにする働きもある。 [117]リン酸化の重要な役割は、 Cblタンパク質の自己阻害の活性化と除去において大きく強調されている。[118] Cblは、チロシンキナーゼ結合（TKB）ドメインと相互作用するRINGフィンガードメインを持つE3ユビキチンリガーゼであり、RINGドメインとE2ユビキチン結合酵素の相互作用を防止します。この分子内相互作用は、さまざまな成長因子やチロシンキナーゼシグナル伝達およびT細胞活性化の負の調節因子としての役割を防止する自己阻害制御である。[118] Y363のリン酸化は自己阻害を軽減し、E2への結合を強化する。[118] Cblタンパク質のリガーゼ/腫瘍抑制機能の喪失と正のシグナル伝達/発癌機能の維持によりCblタンパク質を機能不全にする変異は、癌の発生を引き起こすことが示されている。[119] [120]
薬物ターゲットとして
ユビキチンリガーゼ基質のスクリーニング
E3-基質相互作用の調節異常は多くのヒト疾患の主原因であるため、E3リガーゼ基質の特定は極めて重要です。2008年には、E3ユビキチンリガーゼ基質を発見するために「グローバルタンパク質安定性（GPS）プロファイリング」が開発されました。[121]このハイスループットシステムは、何千もの潜在的な基質と独立して融合したレポータータンパク質を使用しました。リガーゼ活性の阻害（Cul1ドミナントネガティブ化によりユビキチン化が起こらないようにする）により、レポーター活性の増加は、特定された基質が蓄積されていることを示します。このアプローチにより、E3リガーゼ基質のリストに多数の新しい基質が追加されました。
治療への応用の可能性
E3リガーゼによる特定の基質認識の阻害、例：ボルテゾミブ。[116]
チャレンジ
特定のE3リガーゼの活性や疾患に関与するタンパク質間相互作用を選択的に阻害する特定の分子を見つけることは、依然として重要かつ拡大中の研究分野の一つです。さらに、ユビキチン化はさまざまな因子や中間体を伴う多段階のプロセスであるため、小分子阻害剤を設計する際には、構成要素間の非常に複雑な相互作用を十分に考慮する必要があります。[106]
類似タンパク質
ユビキチンは最もよく理解されている翻訳後修飾子ですが、ユビキチン様タンパク質(UBL) のいくつかのファミリーは、並行して異なる経路で細胞標的を修飾することができます。既知のUBLには、小型ユビキチン様修飾子（SUMO）、ユビキチン交差反応性タンパク質（UCRP、インターフェロン刺激遺伝子15 ISG15とも呼ばれる）、ユビキチン関連修飾子1（URM1）、神経前駆細胞発現発達ダウンレギュレーションタンパク質8（NEDD8、S. cerevisiaeではRub1とも呼ばれる）、ヒト白血球抗原F関連（FAT10）、オートファジー8（ATG8）および-12（ATG12）、少数のユビキチン様タンパク質（FUB1）、MUB（膜アンカー型UBL）[122]ユビキチンフォールド修飾子1（UFM1）、ユビキチン様タンパク質5（UBL5、ユビキチン1と相同であることが知られている）などがある。 [Hub1] S. pombeにおいて。[123] [124]これらのタンパク質はユビキチンとわずかな一次配列同一性しか共有していないが、三次元的には密接に関連している。例えば、SUMO は 18% の配列同一性しか共有していないが、同じ構造フォールドを含む。このフォールドは「ユビキチンフォールド」と呼ばれる。FAT10 と UCRP には 2 つ含まれる。このコンパクトな球状のベータ グラスプ フォールドは、ユビキチン、UBL、およびユビキチン様ドメインを構成するタンパク質に見られ、例えばS. cerevisiae紡錘体極体複製タンパク質 Dsk2 と NER タンパク質 Rad23 はどちらも N 末端ユビキチン ドメインを含む。
これらの関連分子は新しい機能を持ち、多様な生物学的プロセスに影響を与えます。また、タンパク質によっては複数の UBL によって修飾され、時には同じリジン残基でさえ修飾される可能性があるため、さまざまな結合経路の間には相互制御があります。たとえば、SUMO 修飾はユビキチン化の修飾と拮抗的に作用することが多く、タンパク質基質を安定化させる役割を果たします。UBL に結合したタンパク質は、通常、プロテアソームによる分解の対象にはなりませんが、多様な制御活動で機能します。UBL の結合により、基質の立体構造が変化し、リガンドまたは他の相互作用分子に対する親和性に影響し、基質の局在が変化し、タンパク質の安定性に影響する可能性があります。
UBL は構造的にユビキチンに類似しており、ユビキチンの対応するメカニズムに類似した酵素ステップによって処理、活性化、結合、および結合体からの放出が行われる。UBL は C 末端延長部とともに翻訳され、不変の C 末端 LRGG を露出させるように処理される。これらの修飾子には、UBL を細胞内標的に結合させる独自の特定の E1 (活性化)、E2 (結合)、および E3 (連結) 酵素がある。これらの結合体は、脱ユビキチン化酵素と同様のメカニズムを持つ UBL 固有のイソペプチダーゼによって逆転させることができる。[78]
いくつかの種では、ユビキチンを介したメカニズムによる精子ミトコンドリアの認識と破壊が、受精後の精子ミトコンドリアの処分に関与している。[125]
原核生物の起源
ユビキチンは、ThiS ( O32583 ) [126]やMoaD ( P30748 ) [127]に似た細菌タンパク質から派生したと考えられています。これらの原核タンパク質は、配列の同一性がほとんどないにもかかわらず (ThiSはユビキチンと14%の同一性があります)、同じタンパク質フォールドを共有しています。これらのタンパク質は、ユビキチンと硫黄化学も共有しています。モリブドプテリン生合成に関与するMoaDは、MoaDのE1ユビキチン活性化酵素のように機能するMoeBと相互作用し、これらの原核タンパク質とユビキチンシステムのリンクを強化します。同様のシステムは、E1様酵素ThiFを持つThiSにも存在します。また、ユビキチン関連修飾因子であるサッカロミセス・セレビシエタンパク質Urm1は、原核生物のユビキチン様分子とユビキチンとの進化的関係を結びつける「分子化石」であると考えられている。 [128]
古細菌はユビキチン修飾システムと機能的に近い相同遺伝子を持っており、SAMP（小型古細菌修飾タンパク質）による「サンピレーション」が行われる。サンピレーションシステムは、タンパク質をプロテオソームに導くためにE1のみを使用する。[129]真核生物の祖先に関連する プロテオアーキオータは、E1、E2、E3酵素のすべてに加えて、制御されたRpn11システムを持っている。SAMPはThiSやMoaDに似ているが、プロテオアーキオータのユビキチンは真核生物の相同遺伝子に最も似ている。[130]
原核生物のユビキチン様タンパク質（Pup）と細菌のユビキチン（UBact）
原核生物のユビキチン様タンパク質(Pup) は、グラム陽性細菌門の放線菌門で発見されたユビキチンの機能類似体です。ユビキチン化とパピル化の酵素学は異なり、2 つのファミリーには相同性はありませんが、同じ機能 (タンパク質を分解の標的とする) を果たします。ユビキチン化の 3 段階の反応とは対照的に、パピル化には 2 段階の反応が必要であるため、パピル化には 2 つの酵素のみが関与します。
2017年には、グラム陰性細菌の5つの門、7つの候補細菌門、および1つの古細菌でPupの相同遺伝子が報告されました[131]。Pup相同遺伝子の配列はグラム陽性細菌のPupの配列とは大きく異なり、ユビキチン細菌（UBact）と名付けられましたが、この区別が系統学的に別の進化的起源によって裏付けられていることはまだ証明されておらず、実験的証拠もありません。[131]
グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方にPup/UBact-プロテアソーム系が存在するという発見は、30億年以上前にグラム陽性菌とグラム陰性菌に分裂する前の細菌でPup/UBact-プロテアソーム系が進化したか、または[132]これらの系が未知の第三の生物からの水平遺伝子伝播によって異なる細菌系統に獲得されたことを示唆している。2番目の可能性を支持するものとして、培養されていない嫌気性メタン栄養古細菌のゲノムに2つのUBact遺伝子座が見つかった（ANME-1;遺伝子座CBH38808.1と遺伝子座CBH39258.1）。
ユビキチンドメインを含むヒトタンパク質
これらにはユビキチン様タンパク質が含まれます。
ANUBL1; バッグ1 ; BAT3/BAG6 ; C1orf131 ; DDI1 ; DDI2; ファウ; HERPUD1 ; HERPUD2;ホップ; IKBKB ; ISG15 ; LOC391257; MIDN; NEDD8 ; OASL ; パーク2 ; RAD23A ; RAD23B ; RPS27A ; SACS ; 8U SF3A1 ; SUMO1 ; SUMO2 ; SUMO3 ; SUMO4 ; TMUB1; TMUB2 ; UBA52 ; UBB ; UBC ; UBD ; UBFD1; UBL4A ; UBL4B; UBL7 ; UBLCP1; UBQLN1 ; UBQLN2 ; UBQLN3; UBQLN4 ; UBQLNL; UBTD1; UBTD2; UHRF1 ; UHRF2 ;
関連タンパク質
ユビキチン化の予測
現在利用可能な予測プログラムは次のとおりです。
- UbiPredは、ユビキチン化部位を予測するために31の物理化学的特性を使用するSVMベースの予測サーバーです。[133]
- UbPredはランダムフォレストベースのタンパク質の潜在的なユビキチン化部位の予測器です。これは、私たちの実験と2つの大規模プロテオミクス研究から得られた、実験的に検証された266の非冗長ユビキチン化部位の組み合わせセットでトレーニングされました。[134]
- CKSAAP_UbSiteは、クエリサイト（つまり、クエリ配列内の任意のリジン）を囲むk間隔のアミノ酸ペアの構成を入力として使用するSVMベースの予測であり、UbPredと同じデータセットを使用します。[135]
参照
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のエンジェルマン症候群に関するエントリー
- アンジェルマン症候群に関する OMIM のエントリ
- ユビキチンのUniProtエントリ
- 「7.340 ユビキチン化: プロテアソームとヒトの疾患」MIT OpenCourseWare . 2004 年。MIT コースからのノート。
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のユビキチン