ナチュラルキラー細胞

ナチュラルキラー細胞
ヒトナチュラルキラー細胞、カラー走査型電子顕微鏡写真
詳細
システム	免疫系
関数	細胞傷害性リンパ球
識別子
メッシュ	D007694
ＦＭＡ	63147
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

ナチュラルキラー細胞はNK細胞としても知られ、自然免疫系に極めて重要な細胞傷害性 リンパ球の一種です。これらは大顆粒リンパ球^{[1] [2] （LGL）の一種であり、急速に拡大している既知}の自然リンパ球（ILC）ファミリーに属し、ヒトの体内を循環するリンパ球全体の5～20％を占めています。^[3] NK細胞の役割は、脊椎動物の適応免疫応答における細胞傷害性T細胞の役割に類似しています。NK細胞は、いくつかの活性化受容体と抑制性受容体からのシグナルに基づいて、ウイルス感染細胞、ストレスを受けた細胞、腫瘍細胞、その他の細胞内病原体に対して迅速な反応を示します。ほとんどの免疫細胞は、感染細胞表面の主要組織適合遺伝子複合体I （MHC-I）上に提示される抗原を検出しますが、NK細胞は抗体やMHCがなくてもストレスを受けた細胞を認識して殺すことができるため、はるかに迅速な免疫反応が可能になります。これらは、 MHCクラスIの「自己」マーカーを欠いている細胞を殺すために活性化を必要としないという考えから、「ナチュラルキラー」と名付けられました。^[4] MHC Iマーカーを欠いている有害な細胞は、Tリンパ球細胞などの他の免疫細胞によって検出され破壊されないため、この役割は特に重要です。

NK細胞はCD56の存在とCD3の欠如（CD56 ⁺、CD3 ⁻）によって識別できます。^{[5] NK細胞は}CD127 ⁺共通自然リンパ球前駆細胞から分化します。^{[6]これは、} Bリンパ球とTリンパ球も由来する共通リンパ球前駆細胞の下流にあります。^{[6] [7] NK細胞は}骨髄、リンパ節、脾臓、扁桃腺、胸腺で分化および成熟することが知られており、その後、循環に入ります。^{[8] NK細胞は、起源およびそれぞれのエフェクター機能によって、}ナチュラルキラーT細胞（NKT）の表現型とは異なります。多くの場合、NKT細胞の活性は、インターフェロンガンマを分泌してNK細胞の活性を促進します。 NKT細胞とは対照的に、NK細胞はT細胞抗原受容体（TCR）や汎TマーカーCD3、表面免疫グロブリン（Ig）B細胞受容体を発現しないが、通常、ヒトでは表面マーカーCD16（FcγRIII）およびCD57 、 C57BL/6マウスではNK1.1またはNK1.2を発現する。NKp46細胞表面マーカーは、現時点では、ヒト、いくつかのマウス系統（ BALB/cマウスを含む）、および3種類の一般的なサルで発現している、もう1つのNK細胞マーカーを構成している。^{[9] [10]}

自然免疫以外では、活性化NK細胞受容体と抑制性NK細胞受容体の両方が、自己寛容とNK細胞活性の持続において重要な機能的役割を果たしています。NK細胞は獲得免疫応答においても役割を果たしています。^[11]多くの実験により、NK細胞は周囲の環境に容易に適応し、抗原特異的免疫記憶を形成する能力があることが実証されています。これは、同じ抗原による二次感染に反応するために不可欠です。^[12] 自然免疫応答と獲得免疫応答の両方におけるNK細胞の役割は、NK細胞の活性を潜在的な癌治療やHIV治療として使用する研究においてますます重要になっています。^{[13] [14]}

癌患者と動物モデルの両方で、腫瘍標的細胞に対する細胞媒介性細胞毒性に関する初期の実験では、研究者は一貫して「自然な」反応と呼ばれるものを観察しました。つまり、特定の細胞群は、以前に感作されていなくても腫瘍細胞を破壊できるようです。未処理のリンパ球細胞が腫瘍に対する自然免疫を与えることができると主張する最初の発表された研究は、1966 年にリーズ大学医学部のヘンリー スミス博士によって実施されました。^[15]この研究は、「この現象は、正常なマウスに存在する腫瘍増殖に対する防御機構の発現であると思われる」という結論に至りました。他の研究者も同様の観察を行っていましたが、これらの発見は当時確立されたモデルと一致しなかったため、当初は多くの人がこれらの観察を人為的なものと見なしました。^[16]

1973 年までに、さまざまな種で「自然殺傷」活動が確立され、この能力を持つ別の細胞系統の存在が想定されました。ユニークなタイプのリンパ球が「自然」または自発的な細胞毒性の原因であるという発見は、1970 年代初頭に、マウスでは博士課程の学生ロルフ キースリングとポスドク研究員ヒュー プロスによって、^[17] ヒュー プロスと博士課程の学生ミカエル ジョンダルによって行われました。^{[18] [19]マウスと人間の研究は、ストックホルムのカロリンスカ研究所の}エヴァ クライン 教授とハンス ヴィグツェル教授の監督の下で行われました。キースリングの研究は、T リンパ球が以前に免疫化された腫瘍細胞を攻撃する、よく特徴付けられた能力に関するものでした。プロスとジョンダルは、正常なヒトの血液中の細胞媒介性細胞傷害性と、この細胞傷害性に対する様々な受容体保有細胞の除去の効果を研究していた。同年後半、ロナルド・ハーバーマンは、マウスエフェクター細胞の独特な性質に関する同様のデータを発表した。^[20] ヒトのデータは、ほとんどが、 同様の技術と同じ赤白血病標的細胞株K562を使用して、ウェストら^[21]によって確認された。K562はヒトNK細胞による溶解に対して非常に敏感であり、数十年にわたって、K562 ⁵¹クロム放出アッセイは、ヒトNK機能活性を検出するために最も一般的に使用されるアッセイとなった。^[22] このアッセイはほぼ普遍的に使用されているため、世界中のさまざまな研究室で実験データを簡単に比較できます。

不連続密度遠心分離法とその後のモノクローナル抗体を用いて、自然殺傷能力は今日NK細胞として知られる大型顆粒リンパ球のサブセットにマッピングされた。密度勾配単離大型顆粒リンパ球がヒトNK活性を担っているという実証は、1980年にティモネンとサクセラによってなされた^[23] 。これはNK細胞が顕微鏡で視覚化された初めての事例であり、この分野における大きな進歩であった。

^{NK細胞はCD56 bright}またはCD56 ^dimに分類できる。^{[24] [25] [5]} CD56 ^{bright NK細胞は、}サイトカインを放出することで影響を及ぼす点でTヘルパー細胞に似ている。^[25] CD56 ^bright NK細胞はNK細胞の大部分を占め、骨髄、二次リンパ組織、肝臓、皮膚に見られる。^[5] CD56 ^bright NK細胞は、増殖性の高い細胞を優先的に殺すことが特徴であり、^[26]免疫調節の役割を果たしている可能性がある。CD56 ^{dim NK細胞は主に}末梢血に見られ、^[5]細胞殺傷能力を特徴とする。^[25] CD56 ^dim NK細胞は常にCD16陽性である（CD16は抗体依存性細胞傷害、またはADCCの主要なメディエーターである）。 ^[25] CD56 ^brightはCD16を獲得することでCD56 ^{dimに遷移する可能性がある。 [5]}

NK細胞はCD16を介したADCCを介してウイルス感染細胞を排除することができる。^[27]新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者は全員、CD56 ^bright NK細胞が減少しているが、CD56 ^dimは重症COVID-19患者でのみ減少している。^[27]

NK細胞受容体は機能に基づいて区別することもできます。天然細胞傷害性受容体は、細胞の感染を直接示すFasリガンドに結合した後、直接アポトーシス（細胞死）を誘導します。MHC非依存性受容体（上記）は、代替経路を使用して感染細胞にアポトーシスを誘導します。ナチュラルキラー細胞の活性化は、阻害受容体と活性化受容体の刺激のバランスによって決まります。たとえば、阻害受容体のシグナル伝達がより顕著であれば、NK細胞の活動は抑制されます。同様に、活性化シグナルが優勢であれば、NK細胞の活性化が起こります。^[28]

NK 細胞受容体のタイプ (阻害性および一部の活性化メンバーを含む) は構造によって区別されます。以下にいくつかの例を示します。

• 比較的古い C 型レクチンファミリー受容体であるLy49 (ホモダイマー) は、マウスでは多重遺伝子として存在しますが、ヒトには、古典的 (多型) MHC I分子の受容体である擬似遺伝子Ly49が 1 つだけ存在します。
• NCR（天然細胞傷害性受容体）は、免疫グロブリンスーパーファミリーの1型膜貫通タンパク質であり、刺激を受けるとNK細胞の殺傷とIFNγの放出を媒介します。これらは、ヘマグルチニンやヘマグルチニンノイラミニダーゼなどのウイルスリガンド、一部の細菌リガンド、およびPCNAなどの腫瘍増殖に関連する細胞リガンドに結合します。
• CD16 (FcγIIIA) は抗体依存性細胞傷害において役割を果たしており、特に免疫グロブリン Gに結合します。
• TLR – Toll様受容体は、自然免疫細胞に典型的であるがNK細胞にも発現しているパターン認識受容体（PRR）のグループに属する受容体である。これらは、 PAMP（病原体関連分子パターン）およびDAMP（損傷関連分子パターン）をリガンドとして認識する。これらの受容体は、免疫応答の誘導に極めて重要である。TLR誘導は、炎症性サイトカインおよびケモカインの産生を促進することによって免疫応答を増幅し、最終的にNK細胞エフェクター機能の活性化につながる。 ^[29]したがって、NK細胞は周囲の病原体の存在に直接反応する。TLR -10とは別に、NK細胞はさまざまなレベルではあるものの、すべてのヒトTLRを発現する。 NK細胞は、 TLR-1を高レベルで、 TLR-2、 TLR-3、 TLR-5、 TLR-6を中レベルで、 TLR-4、 TLR-8、TLR-9を低レベルで、 TLR-7を非常に低レベルで発現している。 ^[30] TLR受容体は、活性化状態とは無関係に体質的に発現し、ナチュラルキラー細胞の活性化においてサイトカインやケモカインと連携する。 ^[31]これらの受容体は、細胞表面の細胞外またはエンドソーム内のエンドソームに発現している。TLR-3とTLR-4を除くすべてのTLRは、アダプタータンパク質MyD88を介してシグナル伝達し、最終的には主にNF-κBの活性化につながる。TLR-3はアダプタータンパク質TRIFを介してシグナル伝達し、TLR-4はそれぞれMyD88とTRIFを介してシグナル伝達を切り替えることができる。異なるTLRの誘導は、NK細胞機能の異なる活性化につながる。 ^[32]

• キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）は、最近進化したIg様細胞外ドメイン受容体の多重遺伝子ファミリーに属し、非ヒト霊長類に存在し、霊長類における古典的MHC I（ HLA-A、HLA-B、HLA-C）と非古典的Mamu-G（HLA-G）の両方に対する主要な受容体である。一部のKIRは特定のHLAサブタイプに特異的である。ほとんどのKIRは阻害性および優性である。通常の細胞はMHCクラス1を発現するため、KIR受容体によって認識され、NK細胞の殺傷が阻害される。^[8]
• CD94/NKG2（ヘテロダイマー）は、C型レクチンファミリー受容体であり、げっ歯類と霊長類の両方で保存されており、 HLA-Eなどの非古典的（非多型的）MHC I分子を識別します。細胞表面でのHLA-Eの発現は、シグナルペプチドペプチダーゼとプロテアソームの連続的な作用によって生成される、古典的MHCクラスI分子のシグナル配列に由来するノナマーペプチドエピトープの存在に依存します。間接的ではありますが、これは古典的（多型的）HLA分子のレベルを調査する方法です。
• ILTまたはLIR (免疫グロブリン様受容体) は、最近発見された Ig 受容体ファミリーのメンバーです。
• Ly49 (ホモダイマー) には、活性化アイソフォームと阻害アイソフォームの両方があります。これらは集団レベルで非常に多型性があり、構造的には KIR とは無関係ですが、発現パターンを含め、マウスの KIR と機能的に相同です。Ly49 は、古典的な (多型) MHC I 分子の受容体です。

NK細胞は細胞傷害性があり、細胞質内の小さな顆粒にはパーフォリンやグランザイムと呼ばれるプロテアーゼなどのタンパク質が含まれています。パーフォリンは殺傷対象の細胞の近くに放出されると、標的細胞の細胞膜に孔を形成し、グランザイムと関連分子が進入できる水性チャネルを形成し、アポトーシスまたは浸透圧細胞溶解を誘導します。アポトーシスと細胞溶解の区別は免疫学において重要です。ウイルスに感染した細胞を溶解するとウイルス粒子が放出される可能性がありますが、アポトーシスは内部のウイルスの破壊につながります。抗菌分子であるα-ディフェンシンもNK細胞によって分泌され、好中球と同様に細菌の細胞壁を破壊することで細菌を直接殺します。^[8]

感染細胞は、免疫細胞による検出のために抗体でオプソニン化されるのが一般的である。抗原に結合する抗体は、NK細胞に発現するFcγRIII（CD16）受容体によって認識され、NKの活性化、細胞溶解性顆粒の放出、そしてその結果としての細胞アポトーシスを引き起こす。これは、リツキシマブ（リツキサン）、オファツムマブ（アゼラ）などのモノクローナル抗体の主な殺傷メカニズムである。抗体依存性細胞媒介性細胞傷害の腫瘍細胞殺傷への寄与は、 NantKwest社にライセンス供与されたNK様細胞の不死化株であるNK-92を使用する特定の試験で測定することができる。高親和性Fc受容体を導入したNK-92細胞の反応を、Fc受容体を発現しない「野生型」NK-92の反応と比較する。^[33]

サイトカインはNK 細胞の活性化に重要な役割を果たします。これらはウイルス感染時に細胞から放出されるストレス分子であるため、感染部位にウイルス病原体が存在することを NK 細胞に知らせる役割を果たします。NK 活性化に関与するサイトカインには、 IL-12、IL-15、IL-18、IL-2、CCL5などがあります。NK 細胞は、インターフェロンまたはマクロファージ由来のサイトカインに反応して活性化されます。NK 細胞はウイルス感染を封じ込める役割を果たし、適応免疫応答によって感染を排除できる抗原特異的細胞傷害性 T 細胞が生成されます。NK 細胞は、 IFNγとTNFα を分泌してウイルス感染を制御します。IFNγ はマクロファージを活性化して貪食と溶解を促し、TNFα は NK 腫瘍細胞の直接的な殺傷を促進する働きをします。NK 細胞が不足している患者は、ヘルペスウイルス感染の初期段階に非常にかかりやすいことがわかっています。[引用が必要]

NK 細胞がウイルスやその他の病原体から体を守るには、細胞が感染しているかどうかを判断できるメカニズムが必要です。正確なメカニズムは現在調査中ですが、「自己の変化」状態の認識が関係していると考えられています。細胞傷害活性を制御するために、NK 細胞は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体を含む、活性化受容体と阻害受容体の 2 種類の表面受容体を備えています。これらの受容体のほとんどは NK 細胞に固有のものではなく、一部のT 細胞サブセットにも 存在します。

阻害性受容体はMHCクラスI アレルを認識するため、NK細胞がMHCクラスI分子のレベルが低い細胞を優先的に殺す理由を説明できるかもしれない。このNK細胞標的相互作用モードは「自己認識喪失」として知られており、これは1990年代後半にクラース・カーレと同僚によって造られた用語である。MHCクラスI分子は、細胞がウイルス抗原または腫瘍抗原を細胞傷害性T細胞に提示する主なメカニズムである。これに対する一般的な進化的適応は、細胞内微生物と腫瘍の両方に見られる。それは、MHC I分子の慢性的なダウンレギュレーションであり、これにより影響を受けた細胞はT細胞から見えなくなり、T細胞媒介免疫を回避できるようになる。NK細胞は、この適応に対する進化的反応として進化したようだ（MHCの喪失によりCD4/CD8の作用がなくなるため、別の免疫細胞がその機能を果たすために進化した）。^[34]

ナチュラルキラー細胞は抗原特異的な細胞表面受容体を欠いていることが多いため、自然免疫の一部であり、病原体に事前にさらされることなく即座に反応することができます。マウスとヒトの両方で、表面接着分子と抗原ペプチドが存在しない場合でも、NK細胞は腫瘍細胞の死を直接誘導することにより（NKは細胞溶解性エフェクターリンパ球として作用する）、腫瘍の免疫監視に役割を果たしていることがわかります。特にT細胞は表面抗原がないと病原体を認識できないため、NK細胞のこの役割は免疫の成功に重要です。^[4] 腫瘍細胞が検出されると、NK細胞が活性化され、その結果サイトカインが産生され、放出されます。

腫瘍細胞が炎症を引き起こさない場合、それらも自己とみなされ、T 細胞応答を誘導しません。 腫瘍壊死因子 α ( TNFα )、IFNγ、インターロイキン( IL-10 ) など、多くのサイトカインが NK によって産生されます。 TNFα と IL-10 は、それぞれ炎症誘発性および免疫抑制剤として作用します。 NK 細胞の活性化とそれに続く細胞溶解性エフェクター細胞の産生は、マクロファージ、樹状細胞、および好中球に影響を与え、その後、抗原特異的 T 細胞および B 細胞応答が可能になります。 NK 細胞による腫瘍細胞の溶解は、抗原特異的受容体を介して作用するのではなく、 NKG2D、NKp44、NKp46、NKp30、および DNAMなどの代替受容体によって媒介されます。 ^[28] NKG2Dはジスルフィド結合ホモ二量体であり、腫瘍細胞上に典型的に発現するULBPやMICAを含む多数のリガンドを認識する。免疫生物学における樹状細胞-NK細胞界面の役割は研究されており、複雑な免疫システムを理解する上で重要であると定義されている。^[要出典]

NK 細胞は、マクロファージや他のいくつかの細胞型とともに、IgG クラスの抗体のFc部分に結合する活性化生化学的受容体である Fc 受容体 (FcR) 分子 (FC-gamma-RIII = CD16) を発現します。これにより、NK 細胞は体液性反応があった細胞を標的とし、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) によって細胞を溶解することができます。この反応は、NK 細胞上に発現する Fc 受容体の親和性に依存し、抗体の Fc 部分に対する親和性は、高、中、低の 3 種類があります。この親和性は、タンパク質の位置 158 のアミノ酸によって決まり、フェニルアラニン (F アレル) またはバリン (V アレル) のいずれかです。高親和性の FcRgammRIII (158 V/V アレル) を持つ人は、抗体療法に対する反応が良くなります。これは、抗体リツキサンを投与されたリンパ腫患者で実証されています。158 V/V アレルを発現する患者は、より優れた抗腫瘍反応を示しました。 158 V/V 対立遺伝子を発現しているのは、人口のわずか 15 ～ 25% です。モノクローナル抗体の ADCC 寄与を決定するために、NK-92 細胞 (「純粋な」NK 細胞株) に高親和性 FcR の遺伝子が導入されました。

ナチュラルキラー細胞（NK細胞）とマクロファージは老化細胞の除去に大きな役割を果たしている。 [ ³⁵ ]ナチュラルキラー細胞は老化細胞を直接殺し、老化細胞を除去するマクロファージを活性化するサイトカインを産生する。^[35]

ナチュラルキラー細胞はNKG2D受容体を利用して老化細胞を検出し、パーフォリン孔形成細胞溶解性タンパク質を使用してそれらの細胞を殺すことができる。 ^[36] CD8+細胞傷害性Tリンパ球もNKG2D受容体を利用して老化細胞を検出し、NK細胞と同様に殺傷を促進する。^[36]例えば、パーキンソン病患者では、ナチュラルキラー細胞のレベルが上昇し、αシヌクレイン凝集体を分解し、老化ニューロンを破壊し、中枢神経系の白血球による神経炎症を弱めます。^[37]

一次感染後に記憶細胞を生成し、その結果として同じ抗原による次の感染に対して急速に免疫が活性化し、反応する能力は、適応免疫反応においてT細胞とB細胞が果たす役割の基本です。長年、NK細胞は自然免疫系の一部であると考えられてきました。しかし、最近では、サブセットの動的な拡大と縮小、寿命の延長、同じ抗原による二次感染に対するより強力な反応を特徴とする一種の免疫記憶など、通常は適応免疫細胞（T細胞反応など）に起因するいくつかの特徴をNK細胞が示す可能性があることを示す証拠が増えています。^{[38] [39]} マウスでは、研究の大部分はマウスサイトメガロウイルス（MCMV）とハプテン過敏症反応のモデルで行われました。特に、MCMVモデルでは、MCMV誘導NK細胞の保護記憶機能が発見され^[40] 、受容体Ly49によるMCMVリガンドm157の直接認識が適応型NK細胞応答の生成に重要であることが実証されました。^[40] ヒトでは、ほとんどの研究が活性化受容体NKG2C（KLRC2 ）を運ぶNK細胞サブセットの拡大に​​焦点を当てています。このような拡大は主にヒトサイトメガロウイルス（HCMV）への反応として観察されていますが、^[41]ハンタウイルス、チクングニアウイルス、HIV、ウイルス性肝炎などの他の感染症でも観察されています。しかし、これらのウイルス感染が適応型NKG2C + NK細胞の拡大を誘発するのか、それとも他の感染が潜伏HCMVの再活性化をもたらすのか（肝炎で示唆されているように ^[42]）は、まだ研究分野となっています。特に最近の研究では、適応型NK細胞が活性化受容体NKG2C（KLRC2 ）を使用してヒトサイトメガロウイルス由来のペプチド抗原に直接結合し、ペプチド認識に応答して活性化、増殖、分化することが示唆されており、^{[43]これは、これまで}適応免疫系のT細胞にのみ知られていたウイルス感染への反応メカニズムである。

妊娠の大半は組織適合していない両親が関与しているため、妊娠を成功させるには母親の免疫系を抑制する必要がある。NK細胞はこのプロセスにおいて重要な細胞タイプであると考えられている。^{[44]これらの細胞は「}子宮NK細胞」（uNK細胞）として知られており、末梢NK細胞とは異なる。これらはCD56 ^bright NK細胞サブセットに属し、サイトカイン分泌が強力であるが細胞傷害性は低く、受容体プロファイルがわずかに異なる末梢CD56 ^{bright NK細胞と比較的類似している。 [44]これらのuNK細胞は妊娠初期の}子宮内に存在する白血球の中で最も多く、白血球の約70％を占めるが、その起源については議論の余地がある。^[45]

これらのNK細胞は、試験管内で細胞傷害性を誘発する能力があるが、パーフォリンを含むにもかかわらず、末梢NK細胞よりも低いレベルである。^[46]生体内での細胞傷害性の欠如は、それらの阻害性受容体に対するリガンドの存在によるものと考えられる。栄養芽細胞は、細胞傷害性T細胞を介した細胞死から身を守るために、 HLA-AとHLA-Bをダウンレギュレーションする。これは通常、自己認識を失うことでNK細胞を誘発するが、これらの細胞は生き残る。栄養芽細胞によるHLA-E （NK細胞阻害受容体NKG2Aのリガンド）とHLA-G （NK細胞阻害受容体KIR2DL4のリガンド）の選択的保持は、NK細胞を介した細胞死から身を守ると考えられている。^[44]

子宮NK細胞は、対照群と比較して反復流産の女性と有意な差は見られなかった。しかし、反復流産の女性では対照群よりも末梢NK細胞の割合が高くなる。^[47]

NK細胞は、その機能の媒介となるサイトカインを大量に分泌する。NK細胞はHLA-Cと相互作用して、栄養膜の増殖に必要なサイトカインを産生する。分泌される重要なサイトカインには、 TNF-α、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、TGF-βなどがある。^{[44]例えば、IFN-γは母体の}らせん動脈の壁を拡張して薄くし、着床部位への血流を増加させる。^[48]

デコイNKG2D可溶性リガンドを放出することで、腫瘍細胞は免疫反応を回避することができる。これらの可溶性NKG2DリガンドはNK細胞のNKG2D受容体に結合し、偽のNK反応を活性化し、その結果受容体部位の競合を引き起こす。^[4] この回避方法は前立腺がんで発生する。さらに、前立腺がんの腫瘍は、MHCクラス1分子の発現をダウンレギュレーションする能力により、CD8細胞の認識を回避することができる。この免疫回避の例は、実際に腫瘍の監視と反応におけるNK細胞の重要性を強調している。なぜなら、CD8細胞は、NKが開始したサイトカイン産生（適応免疫反応）に反応してのみ腫瘍細胞に作用することができるからである。^[49]

NK細胞を用いた実験的治療では、過剰なサイトカイン産生、さらには敗血症性ショックを引き起こした。炎症性サイトカインであるインターフェロンガンマを枯渇させると、その効果は逆転した。^[要出典]

腫瘍浸潤NK細胞は、ヒトトリプルネガティブ乳がんにおける薬剤誘発性細胞死の促進に重要な役割を果たすことが報告されている。^[50] NK細胞は、非自己HLA抗原（自己ではない）を発現している標的細胞を認識するため、自己（患者自身の）NK細胞注入では抗腫瘍効果は示されていない。代わりに、研究者らは末梢血からの同種細胞の使用に取り組んでいるが、そのためには、致命的となり得る移植片対宿主病のリスクを排除するために、患者への注入前にすべてのT細胞を除去する必要がある。これは、免疫磁気カラム（CliniMACS）を使用して達成できる。さらに、血液中のNK細胞の数は限られているため（リンパ球のわずか10％がNK細胞である）、培養でその数を増やす必要がある。これには数週間かかることがあり、収量はドナーに依存する。

キメラ抗原受容体（CAR）は、細胞表面抗原を標的とする遺伝子組み換え受容体であり、エフェクター細胞の有効性を高めるための貴重なアプローチを提供します。CARは、これらの受容体を運ぶエフェクター細胞と標的抗原を発現する細胞との高親和性結合を誘導し、それによって細胞活性化の閾値を下げ、エフェクター機能を誘導します。^[51]

CAR T細胞は現在、かなりよく知られている細胞療法である。しかし、いくつかの根本的な問題により、より広範な使用が制限されている。CAR T細胞療法は、患者ごとに特定のCAR T細胞を生成する必要があるためコストが高い。同種T細胞を使用するとGvHDのリスクが高いため、自己T細胞のみを使用する必要がある。患者が再発した場合やCAR T細胞の生存率が低い場合は、CAR T細胞を再注入できない。CAR T療法は、主にIFN-γ産生とそれに続くCRS（サイトカイン放出症候群）および/または神経毒性の誘発により、毒性が高い。^[52]

CAR NK細胞の使用は、患者固有の細胞を生成する必要性によって制限されず、同時に、GvHDはNK細胞によって引き起こされないため、自己細胞の必要性がなくなります。^[53] CAR T療法の毒性効果（CSRなど）は、CAR NK細胞の使用では観察されていません。したがって、NK細胞は興味深い「既製の」製品オプションと見なされています。CAR T細胞と比較して、CAR NK細胞はNK細胞活性化受容体の発現を変更せずに保持します。したがって、腫瘍細胞の腫瘍逃避戦略によりCAR受容体のリガンド発現がダウンレギュレーションされた場合でも、NK細胞は腫瘍細胞を認識して殺します。^[52]

臍帯血由来のNK細胞はCAR.CD19 NK細胞の生成に使用されています。これらの細胞はサイトカインIL-15を自己産生することができ、それによって体内でのオートクリン/パラクリン発現と持続性が向上します。これらの改変NK細胞の投与はCSR、神経毒性、またはGvHDの発症とは関連がありません。^[51]

FT596 製品は、 iPSC由来の「既製品」、汎用性、同種異系 CAR NK 細胞製品として初めて、米国で臨床研究での使用が承認されました。^[54]これは、NKG2D活性化受容体の膜貫通ドメイン、2B4 共刺激ドメイン、および CD3ζ シグナル伝達ドメインを備えた、NK 細胞に最適化された抗 CD19 CAR で構成されています。さらに 2 つの主要コンポーネントが追加されました。1) 腫瘍標的化と、負の調節なしでの抗体依存性細胞傷害の強化を可能にする高親和性、非切断性 Fc 受容体 CD16 (hnCD16) と、2) 腫瘍細胞を標的とする治療用モノクローナル抗体と、サイトカイン非依存性持続を促進する IL-15/IL-15 受容体融合タンパク質 (IL-15RF) の組み合わせです。^[55]

より多くのNK細胞を得るためのより効率的な方法は、NK-92細胞を増やすことである。これは、非常に活性な血液ナチュラルキラー（NK）細胞のすべての特徴を備えながら、はるかに幅広く、高い細胞毒性を持つNK細胞株である。NK-92細胞は培養で継続的に増殖し、バッグまたはバイオリアクターで臨床グレードの数まで増やすことができる。^[56]臨床研究では、NK-92細胞は安全であり、肺がん、膵臓がん、黒色腫、およびリンパ腫の患者で抗腫瘍活性を示すことがわかっている。^{[57] [58]} NK-92細胞がリンパ腫の患者に由来する場合、注入前に放射線を照射する必要がある。^{[59] [60]}しかし、放射線照射の必要性をなくすように細胞を改変する努力がなされている。放射線照射された細胞は完全な細胞毒性を維持する。NK-92は同種異系（レシピエントとは異なるドナー由来）であるが、臨床研究では有意な宿主反応を誘発することは示されていない。^{[61] [62]}

改変されていないNK-92細胞はCD-16を欠いており、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を行うことができません。しかし、この細胞は、小胞体（ER）に結合するIL-2に遺伝的にリンクした高親和性Fc受容体（CD16A、158V）を発現するように改変されています。^{[63] [64]}これらの高親和性NK-92細胞はADCCを行うことができ、治療上の有用性が大幅に拡大しています。^{[65] [66] [67] [68]}

NK-92細胞は、T細胞に使用されているのと同様の方法で、キメラ抗原受容体（CAR）を発現するようにも設計されている。この例としては、CD16と抗PD-L1 CARの両方で設計されたNK-92由来細胞があり、現在、腫瘍学の適応症で臨床開発中である。^{[69] [70] [71]} HER2（ErbB2）に対するCARを発現する臨床グレードのNK-92変異体が生成されており^{[72] 、HER2陽性}神経膠芽腫の患者を対象に臨床試験が行われている。^[73] PD-L1、CD19、HER-2、およびEGFRに対するCARを発現する他のいくつかの臨床グレードのクローンも生成されている。^{[74] [66]} PD-L1を標的とした高親和性NK細胞は、現在進行中の第I/II相試験で固形腫瘍の患者数人に投与されている。^[75]

ボストン小児病院がダナ・ファーバーがん研究所と共同で行った研究では、 EBV感染によりリンパ腫を発症した免疫不全マウスを対象に、NK活性化受容体NKG2DをEBV抗体の刺激性Fc部位と融合させた。NKG2D-Fc融合は、腫瘍の増殖を抑え、レシピエントの生存期間を延長できることが証明された。LMP1誘導性リンパ腫の移植モデルでは、NKG2D-Fc融合は腫瘍の増殖を抑え、レシピエントの生存期間を延長できることが証明された。

ホジキンリンパ腫では、悪性ホジキン・リード・シュテルンベルグ細胞は典型的にはHLAクラスIを欠損しており、免疫回避は疲弊したPD-1hi NK細胞表現型への偏向によって部分的に媒介され、これらのNK細胞の再活性化はチェックポイント阻害によって誘導される作用機序の1つであると考えられる。^[76]

TLRを介したシグナル伝達は、試験管内および生体内でNK細胞のエフェクター機能を効果的に活性化することができる。TLRリガンドは、NK細胞抗腫瘍免疫療法中にNK細胞のエフェクター機能を増強できる可能性がある。^[30]

トラスツズマブは、 HER2陽性乳がんの治療薬として用いられるモノクローナル抗HER2抗体である。^[77] NK細胞は、抗体で覆われたがん細胞を認識し、ADCC（抗体依存性細胞傷害）反応を誘導するため、トラスツズマブの治療効果において重要な役割を果たしている。トラスツズマブの効果を高める手段として、トラスツズマブに加えてTLRリガンドが用いられる。トラメテス・ベルシカラーから抽出される多糖類クレスチンは、 TLR-2の強力なリガンドであるため、NK細胞を活性化し、 IFNgの産生を誘導し、トラスツズマブで覆われた細胞の認識によって引き起こされるADCCを増強する。^[78]

TLR-7の刺激は、IFNタイプIおよびIL-1b、IL-6、IL-12などの他の炎症性サイトカインの発現を誘導する。NK細胞感受性リンパ腫RMA-Sに罹患したマウスは、SC1分子で治療された。SC1は新しい小分子TLR-7アゴニストであり、その反復投与はTLR-7およびIFNタイプI依存的にNK細胞を活性化し、NK細胞の無反応性を逆転させ、最終的に腫瘍の溶解につながると報告されている。 ^[79]

VTX-2337は選択的TLR-8アゴニストであり、モノクローナル抗体 セツキシマブと併用して再発性または転移性SCCHNの治療の潜在的治療法として使用されました。結果は、VTX-2337で前処理するとNK細胞がセツキシマブ抗体による治療に対してより反応性になることを示しました。これは、TLR-8の刺激とそれに続くインフラマソームの活性化が、セツキシマブ抗体で治療された患者のCD-16媒介ADCC反応を増強することを示している。^[80]

NK細胞はHIV-1感染の制御に役割を果たしている。TLRは自然抗ウイルス免疫の強力な増強因子であり、潜在的にHIV-1潜伏を逆転させることができる。末梢血単核細胞を新規の強力なTLR-9リガンドMGN1703とインキュベートすると、NK細胞のエフェクター機能が強化され、自己CD4 + T細胞の培養におけるHIV-1の拡散が大幅に抑制された。NK細胞におけるTLR-9の刺激は、強力な抗ウイルス自然免疫応答、HIV-1転写の増加（ウイルスの潜伏の逆転を示す）を誘発し、自己CD4+ T細胞におけるNK細胞を介したHIV-1感染の抑制も促進した。^[81]

最近の研究では、特定のKIR-MHCクラスI遺伝子相互作用が、HIVを含む特定のウイルス感染とその結果生じるAIDSの発症に対する生来の遺伝的抵抗性を制御する可能性があることが示唆されています。^[8]特定のHLAアロタイプがHIVからAIDSへの進行を決定することがわかっています。一例として、HLA-B57およびHLA-B27アレルは、HIVからAIDSへの進行を遅らせることがわかっています。これらのHLAアレルを発現している患者は、ウイルス量が少なく、CD4 ⁺ T細胞数の減少が緩やかであることが観察されているため、これは明らかです。HLAアレルとKIRアロタイプの遺伝的相関を測定するかなりの研究と収集されたデータにもかかわらず、どの組み合わせがHIVおよびAIDS感受性を低下させるかについてはまだ確固たる結論は出ていません。

NK細胞はHIVに対して免疫圧力をかけることが可能であり、これはこれまでT細胞と抗体に対してのみ説明されていた。^[82] HIVはNK細胞の検出を回避するために変異する。^[82]

現在の知識のほとんどは、マウスの脾臓とヒトの末梢血のNK細胞の研究から得られたものです。しかし、近年、組織常在NK細胞集団が記述されています。^{[83] [84]}これらの組織常在NK細胞は、以前記述された組織常在メモリーT細胞と転写の類似性を共有しています。しかし、組織常在NK細胞は必ずしもメモリー表現型ではなく、実際、組織常在NK細胞の大部分は機能的に未熟です。^[85]これらの特殊なNK細胞サブセットは、臓器の恒常性において役割を果たすことができます。たとえば、NK細胞は特定の表現型でヒトの肝臓に豊富に存在し、肝線維症の制御に関与しています。^{[86] [87]}組織常在NK細胞は、骨髄、脾臓、さらに最近では肺、腸、リンパ節などの部位でも特定されています。これらの部位では、組織常在NK細胞は、ヒトの生涯を通じて未熟NK細胞を維持するためのリザーバーとして機能する可能性があります。^[85]

ナチュラルキラー細胞は、急性骨髄性白血病（AML）患者に対する新たな治療法として研究されており、サイトカイン誘導性メモリー様NK細胞は、その強化された抗白血病機能により有望視されている。^[88]この種のNK細胞は、患者の白血病細胞株および原発性AML芽球に対するインターフェロン-γ産生および細胞毒性を強化することが示されている。^[88]フェーズ1臨床試験では、9人の患者のうち5人が治療に対する臨床反応を示し、4人の患者が完全寛解を経験したことから、これらのNK細胞は、将来、AML患者に対する成功するトランスレーショナル免疫療法アプローチとして大きな可能性を秘めていることが示唆されている。^[88]

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