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Ly49は膜C型レクチン様受容体のファミリーであり、主にNK細胞に発現しているが、他の免疫細胞（一部のCD8+およびCD3+ Tリンパ球、腸管上皮リンパ球（IEL）、NKT細胞、子宮NK細胞（uNK）細胞、マクロファージまたは樹状細胞）にも発現している。[1]主な役割は、MHC-I分子に結合して、自己の健康な細胞と感染または変化した細胞を区別することです。Ly49ファミリーはKlra遺伝子クラスターによってコードされており、抑制性および活性化ペア受容体の両方の遺伝子が含まれていますが、そのほとんどは抑制性です。[2]抑制性Ly49受容体は自己細胞の認識に役割を果たし、 NK細胞の活性化を抑制することで自己寛容を維持し、自己免疫を防ぎます。[1]一方、活性化受容体は癌細胞やウイルス感染細胞からのリガンドを認識し（誘導自己仮説）、細胞がMHC-I分子を欠いているか異常な発現をしている（欠落自己仮説）場合に使用され、 NK細胞や免疫細胞のサイトカイン産生や細胞傷害活性を活性化します。[3]
Ly49受容体は、げっ歯類、牛、一部の霊長類を含む一部の哺乳類で発現しているが、ヒトでは発現していない。[4]げっ歯類のLy49受容体と相同性のあるヒト遺伝子は、ヒトゲノムでKLRA1P（LY49L）のみであるが、これは機能しない擬似遺伝子である。[5]しかし、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）はヒトで同じ機能を果たす。これらは分子構造が異なっているが、HLAクラスI分子をリガンドとして認識し、阻害性（主に）受容体と活性化受容体の両方を含む。[3]
関数
NK細胞における役割
NK細胞の機能は、ウイルス感染細胞や癌細胞を殺すことです。したがって、健康な細胞の破壊を防ぐために、NK細胞は正確に制御された自己細胞認識システムを持っている必要があります。NK細胞は、NK細胞のライセンス、抗ウイルス、抗腫瘍免疫に役割を果たすLy49受容体ファミリーを含む、いくつかの種類の阻害性受容体と活性化受容体を表面に発現しています。[1]
NK細胞は、活性化受容体からのシグナルが阻害シグナルを上回ったときに活性化されます。これは、活性化受容体が感染細胞表面に存在するウイルスタンパク質を認識したときに発生する可能性があります（誘導自己理論）。[3]一部のLy49受容体は、特定のウイルスタンパク質を認識するように進化しており、たとえばLy49Hはマウスサイトメガロウイルス（MCMV）糖タンパク質m157に結合します。[1] Ly49Hを持たないマウス系統は、MCMV感染に対してより感受性があります。さらに、これらのLy49H陽性NK細胞は、MCMV特異的メモリーNK細胞の特性を持ち、二次MCMV感染時によく反応します。[6]
NK細胞活性化のもう一つの例は、腫瘍細胞の認識です。腫瘍細胞は細胞傷害性Tリンパ球による細胞死を避けるためにMHC I分子の発現を停止します。NK細胞の抑制性受容体はシグナルを受け取らず、活性化受容体を介して細胞が活性化されます。このメカニズムは、ミッシングセルフ仮説を説明しています。[3]
NK細胞が完全に機能し、細胞傷害活性を持つためには、特に発達中に、げっ歯類の抑制性Ly49受容体（ヒトではKIR）上の自己MHC I分子からシグナルを受け取る必要がある。[1] [7]この教育プロセスは自己反応性NK細胞の生成を防ぎ、横山らはこれを「NK細胞ライセンス」と名付けた。抑制性Ly49受容体が発達中にMHCIからのシグナルを逃すと、ライセンスなし（教育なし）となり、活性化受容体への刺激に反応しない。しかし、この低応答状態は確定的なものではなく、特定の条件下で再教育することができる。[6]さらに、教育なしの細胞は特定の急性ウイルス感染や一部の腫瘍によって活性化され、教育された細胞よりも効率的にこれらの細胞を殺すことがわかっている。[6]
受容体の種類
抑制性受容体
阻害受容体は NK 細胞のライセンス付与に役割を果たし、自己細胞の認識と寛容に重要です。
阻害性受容体の刺激は、これらの受容体の細胞質部分に位置する免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ITIM）のリン酸化につながる。 [1] [3]リン酸化Ly49分子は、タンパク質ホスファターゼSHP-1を含むsrcホモロジー2（SH2）ドメインをリクルートし、ITIMを脱リン酸化して細胞の活性化を防ぐ。
阻害受容体にはLy49A、B、C、E、G、Qが含まれる。[2]
受容体を活性化する
活性化受容体は抗ウイルス免疫および抗腫瘍免疫に関与しています。
これらは、Ly49の膜貫通セグメントのアルギニンに結合した関連分子DAP-12の一部である免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ITAM）を介してシグナルを伝達します。 [1] [3]受容体の刺激とITAMのリン酸化の後、タンパク質キナーゼを含むSH2ドメインがリクルートされ、キナーゼシグナル伝達カスケードが開始され、細胞エフェクター機能が活性化されます。
活性化受容体にはLy49D、H、Lが含まれる。[2]
参考文献
- ^ abcdefg Rahim MM、Tu MM、Mahmoud AB、Wight A、Abou-Samra E、Lima PD、Makrigiannis AP (2014-04-02). 「Ly49受容体：自然免疫と適応免疫のパラダイム」。Frontiers in Immunology . 5 : 145. doi : 10.3389/fimmu.2014.00145 . PMC 3980100 . PMID 24765094.
- ^ abc Schenkel AR、Kingry LC、 Slayden RA (2013)。「ly49遺伝子ファミリー。命名法、遺伝学、細胞内感染における役割についての簡単なガイド」。Frontiers in Immunology。4 : 90。doi : 10.3389 / fimmu.2013.00090。PMC 3627126。PMID 23596445。
- ^ abcdef Pegram HJ、Andrews DM、Smyth MJ、 Darcy PK 、 Kershaw MH（2011年2月）。「ナチュラルキラー細胞の活性化受容体と阻害受容体」。免疫学と細胞生物学 。89 （2）：216–24。doi：10.1038/icb.2010.78。PMID 20567250。S2CID 205150594 。
- ^ Rahim MM 、 Makrigiannis AP (2015年9月)。「Ly49受容体：進化、遺伝的多様性、免疫への影響」。免疫学レビュー。267 ( 1 ) :137–47。doi : 10.1111 / imr.12318。PMID 26284475。S2CID 13458485 。
- ^ Westgaard IH、Berg SF、Orstavik S、Fossum S、Dissen E (1998年6月)。「Ly-49多重遺伝子ファミリーのヒトメンバーの同定」。European Journal of Immunology。28 (6): 1839– 46。doi: 10.1002 / ( SICI ) 1521-4141 ( 199806 )28:06<1839::AID-IMMU1839>3.0.CO;2- E。PMID 9645365。S2CID 43688770 。
- ^ abc Watzl C, Urlaub D, Fasbender F, Claus M (2014-10-01). 「ナチュラルキラー細胞の調節 - 受容体を超えて」F1000Prime Reports . 6 : 87. doi : 10.12703/P6-87 . PMC 4191275 . PMID 25374665.
- ^ Abel AM、Yang C、Thakar MS、 Malarkannan S (2018-08-13)。「ナチュラルキラー細胞：発達、成熟、臨床利用」。Frontiers in Immunology。9：1869。doi ：10.3389 / fimmu.2018.01869。PMC 6099181。PMID 30150991。