HLA-A

MHCクラスI、A
（ヘテロ二量体）
HLA-Aの図
タンパク質の種類	膜貫通タンパク質
関数	免疫認識のためのペプチド提示
サブユニット名 遺伝子 染色体座 α HLA-A 染色体6p21.3 β 2 M Ｂ２Ｍ 染色体15q22

HLA-Aは、ヒト染色体6p21.3に位置するHLA-A遺伝子座によってコード化されるヒト白血球抗原（HLA）のグループである。 ^[1] HLAは、ヒトに特有の主要組織適合性複合体（MHC）抗原である。HLA-Aは、ヒトMHCクラスI膜貫通タンパク質の3つの主要なタイプの1つである。他の2つは、 HLA-BとHLA-Cである。^[2]このタンパク質はヘテロ二量体であり、重いα鎖とより小さなβ鎖からなる。α鎖は、変異型HLA-A遺伝子によってコード化され、β鎖（β ₂ -ミクログロブリン）は、不変のβ ₂ミクログロブリン分子である。^[3] β _{2ミクログロブリンタンパク質は、ヒトの染色体15q21.1に位置する}B2M遺伝子によってコード化されている。 [ ^{4 ]}

HLA-A などの MHC クラス I 分子は、短いポリペプチドを免疫系に提示するプロセスに関与しています。これらのポリペプチドは通常、7 ～ 11 個のアミノ酸で構成され、細胞によって発現されるタンパク質に由来します。HLA タンパク質によって提示されるポリペプチドには、細胞によって発現されるはずのポリペプチド (自己) と外来由来のポリペプチド (非自己) の 2 つのクラスがあります。^[6]通常の状態では、血液中で体内を巡回している細胞傷害性 T 細胞が、複合体によって提示されるペプチドを「読み取ります」。T 細胞は、正常に機能している場合、非自己ペプチドにのみ結合します。結合が発生すると、一連のイベントが開始され、最終的にアポトーシスによって細胞が死滅します。^[7]このようにして、人体はウイルスに感染した細胞や、発現すべきでないタンパク質 (がん細胞など) を発現している細胞を排除します。

ヒトの場合、ほとんどの哺乳類集団と同様に、MHCクラスI分子の一次構造は非常に多様であり、HLA-Aはヒトの中で最も急速に進化しているコード配列を持つ遺伝子の1つにランクされています。2022年3月の時点で、4,305の活性タンパク質と375のヌルタンパク質をコードする7,452のHLA-A対立 遺伝子が知られています。MHCクラスIのこのレベルの変異は、ドナーとホスト間のランダム移植ではHLA-A、B、またはC抗原が一致する可能性は低いため、移植拒絶の主な原因です。進化生物学者はまた、HLAの幅広い変異は、相反する病原性圧力のバランスをとる行為の結果であると考えています。HLAの多様性が高ければ高いほど、特定の個人が各病原体に対して高い耐性を持つため、単一の病原体によって全個体が一掃される可能性が低くなります。^[6] HLA-Aの変異がHIV / AIDSの進行に及ぼす影響については、以下で説明します。

HLA-A
利用可能な構造 電子データ ヒト UniProt 検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2XPG、3RL1、3RL2、%%s2BCK、3I6L、3NFN、3QZW、3VXM、3VXN、3VXO、3VXP、3VXR、3VXS、3VXU、3W0W、3WL9、3WLB、4F7M、4F7P、4F7T、4WU5、4WU7、5HGA、5HGD、5HGB、5HGH、%%s1Q94、1QVO、1X7Q、2HN7、4MJ5、4MJ6、4N8V、4UQ2、%%s1W72、3BO8、4NQV、4NQX、5BRZ、5BS0、%%s1AKJ、1AO7、 1AQD、1B0G、1B0R、1BD2、1DUY、1DUZ、1EEY、1EEZ、1HHG、1HHH、1HHI、1HHJ、1HHK、1HLA、1I1F、1I1Y、1I4F、1I7R、1I7T、1I7U、1IM3、1JF1、1JHT、1LP9、1OGA、1P7Q、1QEW、1QR1、1QRN、1QSE、1QSF、1S8D、1S9W、1S9X、1S9Y、1T1W、1T1X、1T1Y、1T1Z、1T20、1T21、1T22、1TVB、 1TVH、2AV1、2AV7、2BNQ、2BNR、2C7U、2CLR、2F53、2F54、2GIT、2GJ6、2GT9、2GTW、2GTZ、2GUO、2J8U、2JCC、2P5E、2P5W、2PYE、2UWE、2V2W、 2X、2VLJ、2VLK、2VLL、2VLR、2X4N、2X4O、2X4P、2X4Q、2X4R、2X4S、2X4T、2X4U、2X70、3BGM、3BH8、3BH9、3BHB、3D25、3D39、3D3V、 3FQN, 3FQR, 3FQT, 3FQU, 3FQW, 3FQX, 3FT2, 3FT3, 3FT4, 3GIV, 3GJF, 3GSN, 3GSO, 3GSQ, 3GSR, 3GSU, 3GSV, 3GSW, 3GSX, 3H7B, 3H9H, 3H9S, 3HAE, 3HLA, 3HPJ, 3I6G, 3I6K, 3IXA, 3KLA, 3MGO, 3MGT, 3MR9, 3MRB, 3MRC, 3MRD, 3MRF, 3MRG, 3MRH, 3MRI, 3MRJ, 3MRK, 3MRL, 3MRM, 3MRN, 3MRO, 3MRP, 3MRQ, 3MRR、3MYJ、3O3A、3O3B、3O3D、3O3E、3PWJ、3PWL、3PWN、3PWP、3QDG、3QDJ、3QDM、3QEQ、3QFD、3QFJ、3REW、3TO2、3UTQ、3UTS、3UTT、3V5D、 3V5K、4E5X、4EMZ、4EN2、4EUP、4FTV、4GKN、4GKS、4I4W、4JFD、4JFE、4JFF、4JFO、4JFP、4JFQ、4K7F、4L29、4L3C、4L3E、4MNQ、4NNX、4NNY、 4NO0、4NO2、4NO3、4NO5、4OV5、4QOK、4U​​6X、4U6Y、4UQ3、4WJ5、4WUU、5EU3、5EU5、5EU4、5D2L、5D2N、5EU6、5HHQ、5HHO、5HHM、5C09、5C0F、5E9D、5C0G、5C0A、4ZEZ、5C0I、5D9S、5HYJ、5C0H、5C0J、5C0E、5C0C、5C0B、5C07、5C0D、5C08、5HHN、%%s1HSB、1TMC、2HLA、4HWZ、4HX1、 4I48
識別子
エイリアス	HLA-A、Aw-33、Aw-74、主要組織適合遺伝子複合体、クラス I、A、HLA-A11、HLA-A33、HLA-DQB1、HLA-DRB1
外部ID	オミム：142800; MGI : 95931;ホモロジーン: 128352;遺伝子カード: HLA-A; OMA :HLA-A - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体6（ヒト）[8] バンド 6p22.1 始める 29,941,260 bp [8] 終わり 29,945,884 bp [8]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 17番染色体（マウス）[9] バンド 17 B1|17 18.64 cM 始める 35,561,218 bp [9] 終わり 35,565,738 bp [9]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 血 顆粒球 子宮内膜間質細胞 脾臓 横行結腸粘膜 十二指腸 右肺 左肺の上葉 付録 リンパ節 トップの表現 小腸上皮 回腸 ランゲルハンス島 腸絨毛 パネートセル 胸腺 移動性腸管神経堤細胞 左結腸 小腸 十二指腸 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 β2ミクログロブリン結合 TAPバインディング ペプチド抗原結合 タンパク質結合 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 食細胞小胞膜 ゴルジ体 初期エンドソーム膜 ゴルジ膜 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞表面 小胞体 ERからゴルジ体への輸送小胞膜 小胞体膜の内腔側の不可欠な成分 MHCクラスIタンパク質複合体 膜 エンドソーム膜のリサイクル 小胞体膜 細胞外エクソソーム 生物学的プロセス 抗原処理と提示 抗原処理とMHCクラスIを介した外因性ペプチド抗原の提示、TAP依存性 インターフェロン-γを介したシグナル伝達経路 免疫システムのプロセス MHCクラスIを介した抗原処理および外因性ペプチド抗原の提示、TAP非依存 I型インターフェロンシグナル伝達経路 免疫反応の調節 ウイルスプロセス 免疫反応 MHCクラスIを介した抗原処理とペプチド抗原の提示 タンパク質のユビキチン化 T細胞を介した細胞傷害 CD8陽性α-βT細胞活性化 MHCクラスIを介した抗原処理と外因性ペプチド抗原の提示 T細胞を介した細胞傷害の正の制御 腫瘍細胞標的に対するT細胞媒介細胞傷害 MHCクラスIを介した内因性ペプチド抗原の抗原処理と提示 適応免疫反応 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 3105 15013 アンサンブル ENSG00000206505 ENSG00000224320 ENSG00000206503 ENSG00000223980 ENSG00000229215 ENSG00000227715 ENSG00000235657 ENSG00000231834 ENSMUSG00000091705 ユニプロット P04439 Q5SUL5 該当なし RefSeq (mRNA) NM_001242758 NM_002116 NM_010392 NM_001368740 RefSeq (タンパク質) NP_001229687 NP_002107 NP_001229687.1 該当なし 場所 (UCSC) 6 章: 29.94 – 29.95 Mb 17章: 35.56 – 35.57 Mb PubMed検索 [10] [11]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

HLA -A遺伝子は、染色体 6 の短腕に位置し、HLA-A のより大きな α 鎖構成要素をコード化します。HLA-A α 鎖の変異は、HLA 機能の鍵となります。この変異は、集団の遺伝的多様性を促進します。各 HLA は、特定の構造のペプチドに対して異なる親和性を持っているため、HLA の多様性が増すと、細胞表面に「提示」できる抗原の多様性も増し、集団の一部が特定の外来侵入者に対して抵抗力を持つ可能性が高まります。これにより、単一の病原体が全人類を絶滅させる可能性が低くなります。

各個人は、両親からそれぞれ1つずつ、最大2種類のHLA-Aを発現することができます。一部の個人は両親から同じHLA-Aを受け継ぎ、個人のHLA多様性が減少しますが、大多数の個人は2つの異なるHLA-Aのコピーを受け取ります。このパターンはすべてのHLAグループに適用されます。^{[12]言い換えれば、すべての人は、2432の既知の}HLA-A対立遺伝子のうち1つまたは2つしか発現できません。

すべての HLA には、世界保健機関の HLA システムの因子命名委員会によって名前が割り当てられます。この名前は、できるだけ短くしながら、特定の対立遺伝子に関する最大限の情報を提供できるように構成されています。HLA の名前は次のようになります。

HLA-A*02:01:01:02L

すべての対立遺伝子は、少なくとも4桁の分類（HLA-A*02:12）を受ける。Aは、その対立遺伝子がどのHLA遺伝子に属するかを示す。HLA -A対立遺伝子は多数存在するため、血清型による分類は分類を簡素化する。次の2桁の数字がこの割り当てを示す。例えば、HLA-A*02:02 Archived 2013-12-16 at the Wayback Machine、HLA-A*02:04 Archived 2013-12-16 at the Wayback Machine、およびHLA-A*02:324 Archived 2013-12-16 at the Wayback MachineはすべてA2血清型（プレフィックス *02 で指定）のメンバーである。^[2]このグループは、HLA適合性の主な要因である。これ以降の数字はすべて血清型分類では決定できず、遺伝子配列決定によって指定される。 2番目の数字は、どのHLAタンパク質が生成されるかを示します。これらは発見された順に割り当てられ、2013年12月現在、456種類のHLA-A*02タンパク質が知られています（割り当てられた名前はHLA-A*02:01からHLA-A*02:456です）。可能な限り短いHLA名には、これらの詳細の両方が含まれます。^{[1]それ以降の各拡張子は、コーディング領域内の同義変異とコーディング領域外の変異を意味します。拡張子の解釈は、}現在のHLA命名システムでより詳細に説明されています。

HLA-A遺伝子によってコードされるタンパク質は365アミノ酸から成り、重さは約41,000ダルトン（Da）です。^[13] 8つのエクソンが含まれています。^[14]

HLA-Aシグナルペプチドは、タンパク質のN末端に存在する一連の疎水性アミノ酸であり、タンパク質を小胞体に導き、そこで残りの7つのドメインが翻訳される。^{[13] [14] [15] 3つのαドメインは}、CD8 + T細胞に提示するためのペプチドを保持する結合溝を形成する。膜貫通領域は、ER腔を囲むリン脂質二重層に埋め込まれた領域である。^[14] HLA-Aタンパク質は、1回通過の膜貫通タンパク質である。^[13]言い換えれば、タンパク質の最初の4つのドメインはER腔内にあり、最後の3つのドメインは腔外に存在し、タンパク質に適切な機能に必要な方向を与えている。タンパク質の最後の3つのドメインは、細胞の細胞質内に残る主にβシートの尾部を形成する。 ^[14]

HLA-A タンパク質が完全に翻訳されると、適切な形に折り畳まれる必要があります。分子シャペロンタンパク質のカルネキシンと酵素の ERp57 が、この折り畳みプロセスを補助します。カルネキシンは HLA-A 重鎖を保持し、Erp57 は重鎖と軽鎖の β ₂ -ミクログロブリン鎖との間のジスルフィド結合を触媒します。この結合により重鎖の構造変化が誘発され、結合溝が形成されます。次にカルネキシンは、ペプチドローディング複合体と呼ばれる複合体から解離し、別のシャペロンタンパク質であるカルレティキュリンに置き換えられます。短いペプチドは、 TAPと呼ばれる特殊な輸送タンパク質によって、細胞の周囲から ER 内腔に継続的に輸送されます。次に、TAP はタパシンと呼ばれる別のタンパク質とともにペプチドローディング複合体に結合します。この時点で、ペプチドローディング複合体は、HLA-A（重鎖）、β ₂ -ミクログロブリン（軽鎖）、ERp57酵素、カルレティキュリンシャペロンタンパク質、TAP（結合ペプチド断片を含む）、およびタパシンから構成される。タパシンは、ペプチドローディング複合体全体を安定化させるだけでなく、TAPの安定性も高める。この時点で、TAPは輸送したペプチドをER腔内に放出する。HLA-A結合溝とTAPの近接性は、ペプチドローディング複合体によって確保される。これにより、ペプチドが溝を見つける可能性が高まる。ペプチドのHLA-Aタンパク質に対する親和性が十分に高ければ、ペプチドは溝に結合する。^[17]研究によると、タパシンは、高親和性ペプチドが結合するまで、ER腔内にクラスI分子を保持しながら、TAPからHLA-A複合体にペプチドを積極的にロードする可能性があることが示唆されている。^[18]

十分に高い親和性を持つペプチドがクラス I MHC に結合すると、カルレティキュリン、ERp57、TAP、およびタパシンが分子を放出します。^{[17]この時点で、クラス I 複合体は、β} ₂ミクログロブリンに結合した HLA-A タンパク質と短いペプチドで構成されます。これは、膜貫通ドメインによって ER 膜に固定されたままです。ある時点で ER は信号を受け取り、複合体を保持している膜の部分が芽生え、さらに処理するためにゴルジ体に輸送されます。ゴルジ体から、複合体は再び小胞輸送によって細胞膜に輸送されます。これが、前述の方向が重要になるポイントです。ペプチドを保持している HLA-A 複合体の部分は、細胞膜の外表面にある必要があります。これは、細胞膜との小胞融合によって実現されます。^[15]

MHCクラスI分子は、通常7〜10アミノ酸長の小さなペプチドを免疫系に提示します。CD8と呼ばれる糖タンパク質は、 HLA-Aのα3ドメインの残基223〜229に結合し、この糖タンパク質は、細胞傷害性（CD8 ⁺）Tリンパ球上のT細胞受容体とクラスI MHC間の相互作用を安定化します。^[19] T細胞受容体は、MHCによって提示されるペプチドに結合する可能性もあります。適切に機能する免疫系では、自己ペプチドに結合しないT細胞のみが胸腺から出ることができます。したがって、T細胞がペプチドに結合した場合、それは外来または異常なペプチドである必要があります。次に、T細胞はアポトーシス、つまりプログラムされた細胞死を開始します。このプロセスは、最初の外来抗原提示後5分ほどで発生する可能性がありますが、通常、死が明らかになるまでに数時間かかります。^[20]このプロセスは獲得免疫の基礎であり、ウイルスやその他の細胞内病原体に対する主要な防御として機能します。

1960 年代までに、提供された臓器や組織の因子が、宿主の免疫系によって提供された組織を破壊することが多いことが明らかになりました。MHC はもともとこの観察の結果として発見されました (詳細についてはHLA の歴史を参照してください)。 ^[6]ペプチド提示複合体には、クラス I とクラス II の 2 種類があります。これらはそれぞれ複数の HLA 遺伝子を持ち、HLA-A はその 1 つにすぎません。提供者と受容者の間で一致する必要がある主要な HLA は 3 つあります。それらは、HLA-A、HLA-B (両方ともクラス I MHC)、および HLA-DR (クラス II MHC) です。^[12] 2 つの組織がこれら 3 つの HLA をコードする同じ対立遺伝子を持っている場合、拒絶反応の可能性と重症度は最小限に抑えられます。^[21]

HLA は、免疫システムと細胞内で起こることをつなぐ唯一のリンクとして機能します。したがって、HLA 側の変化、つまり特定のペプチドへの結合の減少や特定のペプチドへの結合の増加は、それぞれ病気に対する感受性の増加や病気に対する感受性の低下として表れます。言い換えると、特定の HLA は、病原性タンパク質のタンパク質分解によって生成される短いペプチドのいずれにも結合できない可能性があります。この場合、免疫システムは細胞が感染していることを認識できません。したがって、感染はほぼ抑制されずに増殖する可能性があります。逆の場合も同様です。一部の HLA は、病原性ペプチドの断片に非常に高い親和性で結合します。これは本質的に、特定の病原体に関して免疫システムを「超強化」し、そうでなければ壊滅的な感染を管理できるようにします。^[6]

病原体の差別的免疫調節の最も研究されている例の1つは、ヒト免疫不全ウイルスの例です。HIVはRNAウイルスであるため、非常に急速に変異します。これにより、タンパク質分解によって生成されるペプチドが変化し、感染細胞のMHCによって免疫系に提示できるペプチドが変化します。特定のHLAに対して高い親和性を持つペプチドを生成する変異を持つウイルスは、免疫系によってすぐに殺されるため、生き残ることができず、その高親和性ペプチドは生成されなくなります。しかし、HIVでさえゲノム内にいくつかの保存領域を持っていることが判明しており、HLAが保存領域から生成されたペプチドに結合できる場合、HIVが免疫検出と破壊を回避するためにできることはほとんどありません。^[6]これが、HLAを介したHIVの差別的負荷の背後にある原理です。

HLA-A コード化 MHC には 2000 種類以上の変異があるため、すべての変異が HIV 量に与える影響を判断するのは困難です。しかし、いくつかの変異は関係していると考えられています。HLA-A*30 は、ウイルス量を 10,000 コピー/立方ミリメートル未満に減らすことが示されており、これは非常に低い値です。一方、HLA-A*02 は、HLA-B*45 と関連している場合、高いウイルス量 (100,000 コピー/立方ミリメートル以上) につながることが示されています。さらに、ザンビア人のサンプル集団では、ハプロタイプ HLA-A*23-C*07 および HLA-A*02-C*16 が通常、ウイルス量の増加を示しました。最も効果的な HIV 抑制ハプロタイプの 1 つは HLA-A*30-C*03 であり、最も効果の低いハプロタイプの 1 つは HLA-A*23*B*14 でした。要約すると、HLA-A*23はサンプル集団内でのHIV負荷の増加と高い相関関係にあったが、異なる民族のサンプル間ではこの相関関係が大幅に低下することに注意する必要がある。^[23]

個々のHLA遺伝子および対立遺伝子がHIVの存在に与える影響を分類することは困難であるが、それでもいくつかの強力な結論を導き出すことは可能である。1つ以上のクラスI HLA遺伝子がホモ接合である個人は、通常、ヘテロ接合である個人よりもはるかに急速にエイズに進行する。一部のホモ接合個人では、進行速度がヘテロ接合の2倍になる。この異なる進行は、ヘテロ接合性の程度とかなり密接に相関している。^[24]要約すると、特定のHLA-A対立遺伝子は、HIV感染患者の異なるウイルス量と関連しているが、それらの対立遺伝子間の多様性のため、各対立遺伝子がHIVの免疫調節に与える影響を分類することは困難である。それでも、HLA-A対立遺伝子のヘテロ接合性とエイズ進行速度の低下を相関させることは可能である。

特定のHLA対立遺伝子がHIVに対する抵抗力の増加または減少を指示するだけでなく、HIVはHLA発現を変化させることができ、選択的にそれを行うことでナチュラルキラー細胞（NK細胞）による排除を減少させる。研究により、HIVは感染細胞でクラスI MHC発現をダウンレギュレーションすることがわかっている。しかし、無差別にこれを行うとNK細胞による攻撃の機会が生まれ、NK細胞はHLA-CとHLA-Eのダウンレギュレーションに反応する。明らかに、このメカニズムはHIVウイルスに選択圧をかけている。したがって、HIVはHLA-CとHLA-Eの発現を著しく妨げることなく、HLA-AとHLA-Bをダウンレギュレーションする能力を進化させた。^[25] HIVゲノムによってコード化されたタンパク質、負の調節因子（Nef）は、クラスI MHCがまだ小胞体にあるとき、または時にはゴルジ体を通過する初期段階にあるときに、クラスI MHCの細胞質末端に結合することによってこの変化を誘導する。次に、MHCとNefの複合体により、アダプタータンパク質1（AP-1）がMHCを、通常機能する細胞膜ではなく、分解のためにリソソームに誘導します。^{[26]選択的なHLAダウンレギュレーションに加えて、}負の調節因子（Nef）はHIVによるCD4とCD8のダウンレギュレーションを可能にします。これらの糖タンパク質は、それぞれヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞がMHCに結合するために不可欠です。これらの補因子がなければ、HLAがHIV由来（非自己）ペプチドを発現している場合でも、両方のタイプのT細胞がHLAに結合してアポトーシスを開始する可能性が低くなります。これらのタンパク質は両方とも、細胞質テールドメインも標的とされています。^[26]これらの能力の組み合わせにより、HIVが免疫系による検出を回避する能力が大幅に向上します。

HLA-A は、ヒトクラス I MHC の特定のグループです。数百の異なる遺伝子と数千の変異対立遺伝子で構成されています。HLA-A は、ウイルスやその他の細胞内病原体に対する細胞傷害性 T 細胞制御免疫応答に不可欠です。各 HLA-A 遺伝子はわずかに異なるペプチドに対して高い親和性を持っているため、特定の HLA-A は多くの疾患のリスク増加、より急速な進行、および/または重症度の増加と関連しています。同様の理由から、HLA-A のマッチングは組織移植の成功に不可欠です。

• 分子人類学 Yahoo グループ
• HLAアレルおよびハプロタイプ頻度データベース
• HLA 命名法 クラス I タンパク質の完全なリスト
• PDBe-KBのUniProt : P04439 (HLA クラス I 組織適合抗原、A アルファ鎖)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。